基于Logistic回歸分析的活血化瘀類中藥注射劑藥品不良反應(yīng)/藥品不良事件影響因素分析

王惠霞

摘要：目的? 了解蘭州市第二人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“本院”）活血化瘀類中藥注射劑引起藥品不良反應(yīng)/藥品不良事件（ADR/ADE）的相關(guān)因素。方法? 回顧性分析本院2016年1-12月靜脈滴注活血化瘀類中藥注射劑的住院患者臨床資料。以是否發(fā)生ADR/ADE為因變量，以患者性別、年齡、過敏史、是否首次使用中藥注射劑及用藥劑量、溶媒選擇、溶媒用量、聯(lián)合用藥、聯(lián)合用藥時(shí)沖管、滴注速度、用藥時(shí)間為自變量，進(jìn)行單因素及多因素Logistic回歸分析。結(jié)果? 納入研究的912例患者中39例發(fā)生ADR/ADE（發(fā)生率4.28%）;Logistic單因素分析結(jié)果顯示，患者年齡、過敏史、溶媒選擇、溶媒用量、聯(lián)合用藥時(shí)沖管、滴注速度與活血化瘀類中藥注射劑引起ADR/ADE顯著相關(guān)（P<0.05），比值比（OR）分別為1.298、1.582、1.872、1.859、0.502、1.660;Logistic多因素分析結(jié)果顯示，患者年齡、過敏史及溶媒用量、滴注速度為活血化瘀類中藥注射劑引起ADR/ADE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），而聯(lián)合用藥時(shí)沖管為保護(hù)性因素（P<0.05）。結(jié)論? 臨床應(yīng)用中藥注射劑過程中，應(yīng)辨證施治、合理用藥，重點(diǎn)關(guān)注稀釋溶媒用量、滴注速度及聯(lián)合用藥時(shí)沖管，以降低ADR/ADE發(fā)生。

關(guān)鍵詞：中藥注射劑;活血化瘀;藥品不良反應(yīng);藥品不良事件;Logistic回歸分析;影響因素

中圖分類號(hào)：R288??? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：1005-5304（2019）07-0133-04

Abstract： Objective To analyze the influential factors of ADR/ADE caused by TCM injections for activating blood circulation to dissipate blood stasis in Lanzhou Second Peoples Hospital （hereinafter referred to as “our hospital）. Methods Clinical data of inpatients with intravenous infusion of TCM injections for activating blood circulation to dissipate blood stasis during Jan. - Dec. 2016 were retrospectively analyzed. The dependent variable was whether ADR/ADE occurred， and independent variables were gender， age， allergy history， whether TCM injection was used for the first time， choice of menstruum， the dosage of menstruum， drug combination， flushing while drug combination， intravenous drip rate and duration administrating， etc. Single-factor and multiple factor Logistic regression analysis was conducted. Results Totally 912 patients were enrolled， 39 of which occurred ADR/ADE （4.28%）. Single factor Logistic analysis showed that age， allergy history， choice of menstruum， the dosage of menstruum， flushing while drug combination and intravenous drip rate had significant effects on ADR/ADE caused by TCM injections for activating blood circulation to dissipate blood stasis （P<0.05）. The odds ratios （OR） were 1.298， 1.582， 1.872， 1.859， 0.502 and 1.660， respectively. Multiple factor Logistic analysis showed that age， allergy history， the dosage of menstruum and intravenous drip rate were independent risk factors （P<0.05） and flushing while drug combination was a protective factor （P<0.05）. Conclusion In the process of clinical application of TCM injections， it should be treated according to syndrome differentiation and medication should be rational. More attention should be paid to the dosage of menstruum， intravenous drip rate， and flushing while drug combination in the process of using TCM injections to reduce the incidence of ADR/ADE.

Keywords： TCM injections; activate blood circulation to dissipate blood stasis; ADR; ADE; Logistic regression analysis; influential factors

中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代制劑技術(shù)結(jié)合的產(chǎn)物，與其他中藥劑型相比，具有生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn)，在治療急危重癥方面具有一定優(yōu)勢(shì)。其中，臨床廣泛使用的活血化瘀類中藥注射劑具有疏通血脈、祛除瘀血功效，常用于心絞痛、腦梗死、外科創(chuàng)傷等疾病的治療[1-2]。近年來，中藥注射劑引起藥品不良反應(yīng)/藥品不良事件（ADR/ADE）報(bào)告數(shù)量居高不下[3-4]，其安全性備受關(guān)注。為此，筆者采用Logistic回歸分析對(duì)蘭州市第二人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“本院”）活血化瘀類中藥注射劑ADR/ADE影響因素進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1? 資料與方法

1.1? 數(shù)據(jù)來源

采用回顧性方法，運(yùn)用分層隨機(jī)抽樣法抽取本院2016年1-12月靜脈滴注活血化瘀類中藥注射劑的住院患者，根據(jù)是否發(fā)生藥品不良反應(yīng)/藥品不良事件（ADR/ADE）將患者分為ADR/ADE組和非ADR/ADE組。

1.2? 樣本量確定

采用公式N=Z2×P×（1-P）÷E2預(yù)估抽取樣本量。其中，N為樣本量，Z為統(tǒng)計(jì)量（當(dāng)置信度為95%時(shí)Z為1.96），E為誤差值，P為概率值。本研究將E控制為5%（Z為95%），得N為384，將之?dāng)U大10%，得抽取樣本量為423例。

1.3? 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用Excel2011軟件錄入患者基本情況（性別、年齡、過敏史、是否首次使用中藥注射劑）和用藥情況（用藥劑量、溶媒選擇、溶媒用量、聯(lián)合用藥、聯(lián)合用藥時(shí)沖管、滴注速度、用藥時(shí)間），并進(jìn)行數(shù)據(jù)整合，采用TYStatistics1.4軟件對(duì)整合后的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，對(duì)ADR/ADE影響因素進(jìn)行Logistic回歸分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果與分析

2.1? 患者基本情況

本研究納入患者912例，ADR/ADE組39例，非ADR/ADE組873例，樣本量大于研究初始設(shè)定的423例，表明抽樣誤差控制在5%以內(nèi)?；颊咂骄挲g為（62.23±15.21）歲，ADR/ADE組與非ADR/ADE組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。ADR/ADE組65歲以上患者比例高于非ADR/ADE組。

2.2? 應(yīng)用活血化瘀類中藥注射劑患者藥品不良反應(yīng)/藥品不良事件發(fā)生情況

在912例應(yīng)用活血化瘀類中藥注射劑患者中，39例發(fā)生ADR/ADE，發(fā)生率為4.28%。臨床常用活血化瘀類中藥注射劑為9種，其中涉及ADR/ADE發(fā)生品種7個(gè)（77.78%）。各單品種活血化瘀類中藥注射劑ADR/ADE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表1。

2.3? 引發(fā)藥品不良反應(yīng)/藥品不良事件相關(guān)因素分析

2.3.1? 單因素

以是否發(fā)生ADR/ADE為因變量，患者性別、年齡、過敏史、是否首次使用中藥注射劑及用藥劑量、溶媒選擇、溶媒用量、聯(lián)合用藥、聯(lián)合用藥時(shí)沖管、滴注速度、用藥時(shí)間等影響因素為自變量（量化賦值情況見表2），其形式均采用分類變量，進(jìn)行Logistic單因素回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、過敏史、溶媒選擇、溶媒用量、聯(lián)合用藥時(shí)沖管、滴注速度與活血化瘀類中藥注射劑引起ADR/ADE顯著相關(guān)（P<0.05），比值比（OR）分別為1.298、1.582、1.872、1.859、0.502、1.660，其中聯(lián)合用藥時(shí)沖管為保護(hù)性因素，其余為危險(xiǎn)因素。詳見表3。

2.3.2? 多因素

以年齡、過敏史、溶媒選擇、溶媒用量、聯(lián)合用藥時(shí)沖管、滴注速度為自變量，是否發(fā)生ADR/ADE為因變量，進(jìn)行非條件Logistic多因素回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、過敏史、溶媒用量、聯(lián)合用藥時(shí)沖管、滴注速度與活血化瘀類中藥注射劑引起ADR/ADE顯著相關(guān)（P<0.05），OR分別為1.684、2.024、2.732、0.629、0.942，其中聯(lián)合用藥時(shí)沖管為保護(hù)性因素，其余為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見表4。

3? 討論

隨著中藥注射劑在臨床使用量的快速增長(zhǎng)，相關(guān)ADR/ADE報(bào)告也逐漸增多?！秶宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2017年）》中藥監(jiān)測(cè)情況顯示：從嚴(yán)重報(bào)告涉及的給藥途徑看，靜脈注射給藥占比較高，提示仍需繼續(xù)關(guān)注中藥注射劑的用藥風(fēng)險(xiǎn)[5]。但由于研究基礎(chǔ)薄弱，中藥注射劑應(yīng)用過程中安全風(fēng)險(xiǎn)可預(yù)知性差，缺乏有針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)管控措施[6]。因此，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2009、2010年先后發(fā)布了《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2009〕28號(hào)）、《關(guān)于做好2010年中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2010〕162號(hào)）及其配套的7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，從而啟動(dòng)了中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)工作，以實(shí)現(xiàn)臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)最小化。

藥品上市后再評(píng)價(jià)是藥品風(fēng)險(xiǎn)管理與評(píng)估的重要內(nèi)容之一，目前，適宜于醫(yī)療機(jī)構(gòu)公認(rèn)且具可行性的“中藥注射劑臨床使用合理性與安全性再評(píng)價(jià)”體系尚處于探索構(gòu)建階段，評(píng)價(jià)方法包括藥品說明書推薦評(píng)價(jià)、藥物利用研究（DUR）、藥品ADR/ADE監(jiān)測(cè)及數(shù)據(jù)挖掘等[7]。本研究應(yīng)用Logistic回歸分析方法對(duì)活血化瘀類中藥注射劑ADR/ADE影響因素進(jìn)行分析，旨在為此類中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)及臨床合理應(yīng)用提供參考。

近年來，《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》中藥監(jiān)測(cè)情況顯示，從ADR/ADE報(bào)告涉及中藥劑型、給藥途徑方面而言，中藥注射劑占比較高;從ADR/ADE報(bào)告涉及藥品類別而言，活血化瘀類中藥注射劑居前[8-9]，提示關(guān)注活血化瘀類中藥注射劑用藥風(fēng)險(xiǎn)、及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施十分必要。

由表1可見，本院臨床常用活血化瘀類中藥注射劑包括注射用丹參多酚酸鹽、丹紅注射液、疏血通注射液、注射用燈盞花素、注射用血栓通、注射用丹參及注射用血塞通，其ADR/ADE發(fā)生率為4.28%，各單品種發(fā)生率無明顯差異。

由表3、表4可見，患者年齡、過敏史、溶媒用量、滴注速度為活血化瘀中藥注射劑引起ADR/ADE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合用藥時(shí)沖管為保護(hù)性因素。患者年齡、患者過敏史為客觀因素，溶媒用量、滴注速度、聯(lián)合用藥時(shí)沖管為主觀因素。提示活血化瘀類中藥注射劑的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)防控要點(diǎn)包括以下2點(diǎn)。①針對(duì)客觀因素，采取防范應(yīng)對(duì)措施。首先，嚴(yán)格控制藥品購入、儲(chǔ)存，擇優(yōu)選擇品種及廠家，嚴(yán)格按說明書要求條件儲(chǔ)存。其次，關(guān)注患者年齡、過敏史、用藥史等個(gè)體化因素，用藥前詳細(xì)詢問患者情況，嚴(yán)格按功能主治辨證給藥，老年患者、既往有過敏史等特殊人群應(yīng)避免應(yīng)用，必須使用時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)并做好應(yīng)急處置工作。最后，由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、原材料來源等多種因素影響，中藥注射劑中不同程度存在可導(dǎo)致致熱原樣反應(yīng)的不溶性微粒，臨床應(yīng)用中可通過使用一次性精密過濾輸液器降低ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。②針對(duì)主觀因素，干預(yù)臨床不合理用藥，降低可防范ADE的發(fā)生率。藥品臨床應(yīng)用過程所有環(huán)節(jié)中均存在發(fā)生ADR/ADE的可能因素，由表3、表4可見，活血化瘀類中藥注射劑引起ADR/ADE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為溶媒用量、滴注速度，而臨床在用藥過程中對(duì)其關(guān)注度不高。因此，筆者認(rèn)為，在根據(jù)藥品適應(yīng)癥辨證施治、按照藥品說明書規(guī)定選擇給藥劑量及溶媒、根據(jù)患者用藥情況盡可能避免聯(lián)合用藥、合理控制用藥時(shí)間的同時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注溶媒用量、滴注速度及聯(lián)合用藥時(shí)是否沖管，嚴(yán)格按藥品說明書規(guī)定控制輸液中主藥濃度，滴注速度≤60滴/min，在需要與其他藥品聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行續(xù)貫輸液時(shí)，應(yīng)采用20～50 mL稀釋溶媒?jīng)_管間隔。

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（收稿日期：2018-01-18）