中藥治療心力衰竭分子機(jī)制研究進(jìn)展

魏佳明 朱俊平 王健章 張彤瑜 劉承鑫 郭志華 李雅

摘要：心力衰竭發(fā)病率持續(xù)升高，以利尿劑、強(qiáng)心劑、擴(kuò)血管劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等為主的西藥治療效果不理想、不良反應(yīng)較多。近年來，中藥治療心力衰竭成果突出。本文從中藥復(fù)方、單味藥、中藥提取物3個方面對近5年中藥治療心力衰竭分子機(jī)制研究進(jìn)行梳理，為臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：心力衰竭;中藥;分子機(jī)制;綜述

中圖分類號：R259.416.1??? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）07-0137-04

Abstract： The incidence of heart failure continues to increase， and the efficacy of diuretics， cardiotonic agents， vasodilators， and angiotensin-converting enzyme inhibitors are not satisfactory， with a lot of adverse reactions. In recent years， TCM has achieved outstanding results in the treatment of heart failure. This article combed the molecular mechanism of TCM in treating heart failure in the past five years from TCM compounds， single Chinese materia medica and TCM extracts， and provided references for clinical treatment.

Keywords： heart failure; TCM; molecular mechanism; review

心力衰竭是大部分心血管疾病進(jìn)展的最終階段，目前西醫(yī)治療藥物以利尿劑、強(qiáng)心劑、擴(kuò)血管劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等為主。由于心力衰竭發(fā)病率及病死率較高、合并癥多且病情反復(fù)、藥物耐受性不良等因素，往往影響療效。近年研究表明，中藥治療心力衰竭在緩解癥狀、避免藥物不良反應(yīng)、改善患者生活質(zhì)量等方面均取得了顯著效果，現(xiàn)將近5年中藥治療心力衰竭分子機(jī)制研究綜述如下。

1? 中藥復(fù)方

李雅等[1]采用阿霉素耳緣靜脈注射建立心力衰竭兔模型，隨機(jī)分為模型組、氯沙坦鉀組和益心泰各劑量組，另設(shè)正常組，實驗表明益心泰顆粒可有效抑制心肌組織C-Myc蛋白及mRNA表達(dá)，提高心功能。Zhang等[2]研究表明，生脈飲可通過抑制慢性心力衰竭模型中心肌的病理改變來控制或減緩心力衰竭進(jìn)展，這可能因為生脈飲可下調(diào)白細(xì)胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），并抑制MMPs和人Ⅳ型膠原蛋白過度表達(dá)，進(jìn)而抑制心臟重塑。Yan等[3]研究發(fā)現(xiàn)，參附湯可調(diào)節(jié)內(nèi)源性途徑中Fas/Fas-L的主動因子和外源性凋亡途徑中Bcl-2/Bax，抑制心力衰竭大鼠細(xì)胞凋亡。Zhu等[4]研究發(fā)現(xiàn)，四逆湯可改善大鼠心肌梗死后心力衰竭時左心室收縮功能，降低血漿腎素、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮水平，下調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）和血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）蛋白和基因水平。申冬冬[5]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝甘草湯可通過清除氧自由基且下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)，進(jìn)而保護(hù)冠脈結(jié)扎心力衰竭大鼠的心功能水平。鄒亞興等[6]研究表明，苓桂術(shù)甘湯能通過下調(diào)多柔比星致心力衰竭大鼠AMP/ATP比值及AMP依賴蛋白激酶（AMPK）的活化及增加ATP的合成，進(jìn)而改善心力衰竭。姜美玲等[7]通過對80例慢性心力衰竭患者的觀察發(fā)現(xiàn)，茯苓四逆湯抗心力衰竭的作用可能是通過下調(diào)血清TNF-α水平實現(xiàn)的。尚莉莉等[8]通過對慢性心力衰竭大鼠進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)中、高劑量組祛痰通陽湯均可降低大鼠血清AngⅡ受體拮抗劑含量、心肌組織AT1 mRNA水平，從而改善心力衰竭。薛一濤等[9]研究表明，復(fù)心合劑可調(diào)節(jié)心力衰竭大鼠β1-AR-環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A通路，抗心力衰竭。高立威等[10]研究發(fā)現(xiàn)，加味益氣升降湯輔助西藥治療心力衰竭可改善患者心功能，降低血漿腦尿鈉肽（BNP）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）水平。呂瑩等[11]研究發(fā)現(xiàn)，附子、干姜配伍可降低心力衰竭大鼠血漿中AngⅡ、腎素活性、醛固酮、NT-pro BNP、血心鈉肽等指標(biāo)，從而改善心力衰竭。韓安邦等[12]研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊可通過調(diào)控心梗后心力衰竭大鼠TGF-β1/Smad3信號通路，改善肺結(jié)構(gòu)的重塑程度。Zheng等[13]研究表明，穩(wěn)心顆?？上抡{(diào)與炎癥相關(guān)的基因、細(xì)胞凋亡和神經(jīng)體液系統(tǒng)，上調(diào)血管生成促進(jìn)基因，可能在抑制炎癥、腎素-血管緊張素系統(tǒng)和細(xì)胞凋亡中起重要作用。Zhang等[14]觀察心肌梗死心力衰竭大鼠發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參片可調(diào)節(jié)AT1介導(dǎo)的PLA2-COX2代謝途徑，抑制大鼠心肌梗死后局部缺血區(qū)域的心肌纖維化。Lu等[15]研究表明，芪參顆?？苫謴?fù)心力衰竭大鼠肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+循環(huán)，減弱心室重構(gòu)。Chen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，溫陽鎮(zhèn)衰顆?？蓽p少心力衰竭家兔p-ERK1/2、提高心肌組織p-ERK5水平。張玉珠等[17]研究表明，參草通脈顆?？稍黾雍撕粑蜃?1表達(dá)，改善慢性心力衰竭大鼠心肌能量代謝情況，調(diào)節(jié)心肌重構(gòu)。劉永明等[18]研究表明，坎離顆?？纱龠M(jìn)舒張性心力衰竭大鼠心肌肌質(zhì)網(wǎng)的鈣攝取速率、增加心肌組織Ca2+-ATP酶2a蛋白及其活性，改善左室舒張功能。

2? 單味藥

盧志強(qiáng)等[19]動態(tài)監(jiān)測附子各劑量組及附子與α、β腎上腺素受體阻斷藥合用組模型大鼠多項血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)附子可通過激動α、β腎上腺素能受體，對急性心力衰竭大鼠起明顯強(qiáng)心作用，并系統(tǒng)評價其強(qiáng)心作用、強(qiáng)升壓作用、加快心率及加強(qiáng)心肌收縮力的作用。郝志強(qiáng)等[20]臨床研究表明，人參煎劑可下調(diào)阿霉素所致心力衰竭患者血清Bax蛋白表達(dá)、上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，從而起到強(qiáng)心作用。王小蘭等[21]通過觀察南葶藶子各劑量組對野百合堿所致肺源性心臟病大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)南葶藶子可能通過提高水通道蛋白1的表達(dá)，改善甲狀腺的分泌，進(jìn)而改善了心力衰竭。高群等[22]通過心功能檢測、心肌細(xì)胞鈣瞬變檢測發(fā)現(xiàn)，黨參、黃芪可改善心力衰竭小鼠心功能，其中黨參可能是通過提高鈣瞬變峰值，黃芪可能是通過縮短心肌細(xì)胞鈣瞬變回落時間實現(xiàn)的。Wu等[23]觀察茯苓對慢性心力衰竭大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)其可基于AVP-V2R-AQP2通路利尿，改善心力衰竭。Sun等[24]研究表明，丹參的根在心肌缺血再灌注損傷中調(diào)節(jié)Ca2+超負(fù)荷、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡中起重要作用。張繼紅等[25]將丹參水煎液作用于冠脈結(jié)扎心力衰竭大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其能增加血液中超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，降低丙二醛（MDA）水平，其對心肌的保護(hù)作用可能與促進(jìn)心肌組織中沉默信息調(diào)節(jié)因子1蛋白表達(dá)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1及其受體CXCR4基因的表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)功能有關(guān)。Yang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞皮可通過減弱細(xì)胞內(nèi)鈣超載，抑制Caspase-3活化，下調(diào)p-JNK和p-p38 MAPK蛋白表達(dá)，減輕心肌缺血性損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡。

3? 中藥提取物

Wu等[27]通過對新生大鼠和成年小鼠的實驗觀察發(fā)現(xiàn)，去甲烏藥堿可通過2-AR/PI3K/AKT級聯(lián)路徑發(fā)揮其抗細(xì)胞凋亡及保護(hù)心臟的作用。劉穎等[28]通過對90只心力衰竭大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)將烏頭提取物注射至其體內(nèi)，可升高其MDA、SOD、谷胱甘肽水平，提高其抗氧化的能力，進(jìn)而改善心力衰竭。Zheng等[29]通過觀察心力衰竭大鼠發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1可能通過TGF-β1/Smad、ERK和Akt信號通路恢復(fù)心臟/線粒體功能，增加了葡萄糖攝取并防止了心臟重塑。陳玨等[30]研究表明，白藜蘆醇可提高心力衰竭大鼠血紅素氧合酶、SOD、GSH-Px的表達(dá)，從而改善心力衰竭。胡鳴旭等[31]研究表明，黃芪甲苷可保護(hù)受損心肌細(xì)胞線粒體，促進(jìn)端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌細(xì)胞。李昌盛等[32]研究黃芪甲苷對心力衰竭大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)其可改善心力衰竭大鼠的血流動力學(xué)指標(biāo)，抑制其細(xì)胞的凋亡，該作用的發(fā)揮可能是因為其下調(diào)了心肌組織P-Cx3的表達(dá)。Zhao等[33]通過對黃芪甲苷的研究表明，其可通過下調(diào)Toll樣受體4和核因子-κB蛋白的表達(dá)水平，起到抑制心肌細(xì)胞凋亡作用。Ji等[34]研究表明，黃芪甲苷可能通過下調(diào)鈣敏感受體和蛋白激酶C-α，恢復(fù)慢性心力衰竭大鼠的舒張功能。姬艷蘇等[35]對心肌梗死后心力衰竭大鼠觀察發(fā)現(xiàn)，黃芪總皂苷可調(diào)節(jié)AT1-PLC通路，減輕鈣超載損害，從而改善心力衰竭。Dai等[36]研究表明，黃芪多糖能抑制Ca2+-NFATc3- CaMKII信號通路，起到改善心力衰竭效果。Cao等[37]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖還可通過調(diào)節(jié)p38 MAPK和PI3k/Akt通路，起到抑制心肌細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激的作用。華新宇等[38]通過對80例慢性心力衰竭患者觀察發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可降低其血漿中細(xì)胞凋亡相關(guān)因子水平，起到改善心力衰竭作用。陳秋等[39]研究表明，紅花黃色素可顯著降低肺心病心力衰竭患者肌酸激酶同工酶、C反應(yīng)蛋白，改善心力衰竭。Lu等[40]研究結(jié)果表明，丹參素可通過對ROS-p38 MAPK通路的負(fù)調(diào)節(jié)作用抑制由β-AR介導(dǎo)的心臟纖維化，緩解心力衰竭。Jia等[41]研究發(fā)現(xiàn)，紅花提取物能抑制心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞系H9C2中促凋亡基因BAD和Bax的表達(dá)，并抑制由AngII所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程，改善心力衰竭。Liao等[42]觀察50只心肌梗死后心力衰竭大鼠發(fā)現(xiàn)，小檗堿可抑制心肌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是通過影響心肌組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、CHOP及Caspase-12凋亡信號通路，上調(diào)Bcl-2/Bax表達(dá)、下調(diào)Caspase-3表達(dá)，從而抑制心臟重塑、保護(hù)心臟功能。Yang等[43]研究發(fā)現(xiàn)，生脈散提取物可調(diào)節(jié)Ca2+-鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶介導(dǎo)的Drp1信號通路，從而調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)和抑制線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，減輕心肌缺血誘導(dǎo)的心力衰竭。

4? 小結(jié)

隨著生存環(huán)境、生活水平的巨大變化，人類疾病譜、醫(yī)學(xué)模式和醫(yī)療模式也正發(fā)生重大轉(zhuǎn)變，心力衰竭發(fā)病率和病死率呈逐年上升的趨勢，嚴(yán)重影響人類健康。目前，西醫(yī)基礎(chǔ)治療以強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管為主，并限鹽、限水，但效果并不理想，且常用藥物不良反應(yīng)較多，影響療效。

中醫(yī)藥從整體辨證調(diào)節(jié)，在心血管疾病的防與治方面均具有獨特優(yōu)勢。中藥復(fù)方、單味藥、中藥提取物治療心力衰竭分子機(jī)制研究均取得了一定的進(jìn)展。中藥通過多機(jī)制、多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑作用，可有效改善心力衰竭癥狀，提高預(yù)后水平，改善心室重構(gòu)，提高遠(yuǎn)期生存率。但目前研究仍存在不足，如心力衰竭中醫(yī)辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，缺少大樣本、前瞻性研究，毒理學(xué)等方面研究尚待深入。應(yīng)進(jìn)一步豐富該疾病的現(xiàn)代研究內(nèi)涵，以便更好地為其臨床防治提供指導(dǎo)。

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（收稿日期：2018-10-23）

（修回日期：2019-04-04;編輯：向宇雁）