烏司他丁在重癥病毒性肺炎治療中的免疫調(diào)節(jié)作用

郭偉光 強(qiáng)新華 黎昌 周立新

[摘要] 目的 探討烏司他丁在重癥病毒性肺炎免疫調(diào)節(jié)治療的臨床療效。 方法 回顧性分析2015年1月—2018年12月佛山市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的重癥病毒性肺炎患者的臨床資料，分析烏司他丁對(duì)患者免疫及預(yù)后的影響。結(jié)果 納入74例重癥病毒性肺炎患者，死亡19例（25.7%）;治療組36例，第7天CRP（46.2±32.8）mmol/L、HLA-DR（60.02±12.08）%、T-CD4+（422±87）cell/L與第0天的（123±59.8）mmoL/L、（41.22±15.90）%、（220±54）cell/L間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且與對(duì)照組的（34.1±11.8）mmol/L、（42.06±14.08）%、（326±69）cell/L間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.781、2.603、2.527，P<0.05）。治療組28 d死亡9例（25.0%），VAP發(fā)生率為21.77‰，低于對(duì)照組的10例（26.3%）（χ2=4.432，P=0.028）、42.12%（χ2=0.017，P=0.897）。 結(jié)論 烏司他丁能改善重癥病毒性肺炎患者的免疫功能，降低VAP發(fā)生率，但無(wú)法改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 重癥病毒性肺炎;免疫干預(yù);烏司他丁

[中圖分類(lèi)號(hào)] R5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）06（b）-0138-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of ulinastatin in immunomodulatory therapy for severe viral pneumonia. Methods The clinical data of patients with severe viral pneumonia admitted to the Department of Critical Care Medicine， First People's Hospital of Foshan City from January 2015 to December 2018 were retrospectively analyzed. The effects of ulinastatin on immune and prognosis were analyzed. Results 74 patients with severe viral pneumonia were enrolled， 19 cases（25.7%） died， and 36 patients in the treatment group. On day 7， CRP （46.2±32.8） mmol/L， HLA-DR （60.02±12.08）%， T-CD4+ （ 422±87）cell/L was significantly different from （123±59.8）mmoL/L， （41.22±15.90）%， and （220±54）cell/L on day 0 （P<0.05）， and there were statistical differences between the groups （34.1±11.8） mmol/L， （42.06±14.08）%， and （326±69） cells/L （t=1.781， 2.603， 2.527， P<0.05）. In the treatment group， 9 patients （25.0%） died in 28 days. The incidence of VAP was 21.77‰， which was lower than that in the control group 10 cases（26.3%） （χ2=4.432， P=0.028） and 42.12% （χ2=0.017， P=0.897）. Conclusion Ulinastatin can improve the immune function and reduce the incidence of VAP in patients with severe viral pneumonia， but it cannot improve the prognosis.

[Key words] Severe viral pneumonia; Immune intervention; Ulinastatin

近年來(lái)，高致病性甲型流感逐漸蔓延全球，因發(fā)病率高、傳播廣、致病性強(qiáng)等特點(diǎn)已成為全球性重大的公共衛(wèi)生疾病之一[1，2]。近年來(lái)，隨著甲流治療經(jīng)驗(yàn)普及和防范意識(shí)增強(qiáng)[3]，但死亡率仍較高，危害性極強(qiáng)，需要我們探索更多的治療經(jīng)驗(yàn)。烏司他丁是臨床上常用的蛋白酶抑制劑，對(duì)機(jī)體多種酶具有抑制作用，可有效清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放。烏司他丁在重癥病毒性肺炎，尤其重癥甲型流感的作用需要更多探索與論證?，F(xiàn)將該院2015年1月—2018年12月收治的74例重癥病毒性肺炎患者的情況進(jìn)行探討。

1? 對(duì)象與方法

回顧性分析收治佛山市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科符合重癥病毒性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。按照是否應(yīng)用烏司他丁分治療組和對(duì)照組。所有患者、家屬均對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意，自愿參與，并在醫(yī)院倫理委員會(huì)監(jiān)督及允許下同醫(yī)院簽訂知情同意書(shū)。

2? 實(shí)驗(yàn)資料收集

2.1? 一般資料

包括性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、用藥前（第0天）急性生理與慢性健康評(píng)分II（APACHE II）、序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）、簡(jiǎn)化臨床肺部感染評(píng)分（CPIS）、ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（Ventilator-associated pneumonia， VAP）發(fā)生率及28 d死亡率。

2.2? 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

記錄患者治療第0、7天炎癥、免疫指標(biāo)。炎癥指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT-u）、氧合指數(shù)（Oxygenation Index， OI）。免疫指標(biāo)：人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA-DR）、流式細(xì)胞T淋巴計(jì)數(shù)（輔助性T淋巴細(xì)胞T-CD4+，抑制性T淋巴細(xì)胞T-CD8+）。

2.3? 統(tǒng)計(jì)方法

資料數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料中呈正態(tài)分布則采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)及四分位數(shù)[M（IQR）]表示，均數(shù)比較先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，方差齊時(shí)采用重復(fù)測(cè)量方差分析，組間方差不齊時(shí)采用秩和檢驗(yàn)，組間資料采用兩兩比較q檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3? 結(jié)果

3.1? 患者一般資料

收治74例重癥病毒性肺炎患者，包括H1N1 29例，H7N9 14例，H5N1 4例，其他類(lèi)型或未明病原體病毒性肺炎27例。其中男性45例，女性29例，治療組36例（48.6%），對(duì)照組38例，兩組間年齡、第0天APACHE II、SOFA、OI及免疫相關(guān)指標(biāo)（HLA-DR、T-CD4+、T-CD8+）未見(jiàn)差異見(jiàn)表1;但治療組發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)，達(dá)9.7（3.5，13.0）d，且基線(xiàn)CPIS評(píng)分（3.3±3.0）分、CRP（123±59.8）mmol/L均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1、表2。

3.2? 炎癥及免疫指標(biāo)變化

烏司他丁治療組第7天CRP下降至（46.2±32.8）mmol/L，HLA-DR為（60.02±12.08）%，T-CD4+為（422±87） cell/L，均較前（第0天）改善，且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3.3? 預(yù)后情況

74例患者ICU住院時(shí)間（21.2±14.5）d，機(jī)械通氣時(shí)間（14.1±15.7）d，VAP發(fā)生率達(dá)33.12‰，28 d死亡19例（25.7%）。治療組ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間無(wú)顯著差別，VAP發(fā)生率為21.77‰，低于對(duì)照組（P<0.05），最終28 d死亡9例（25.0%）。見(jiàn)表2。

4? 討論

病毒性肺炎是近年來(lái)嚴(yán)重的危害公眾健康的重大疾病，早期以病毒侵襲至肺間質(zhì)炎癥為主要特點(diǎn)，后期容易合并細(xì)菌、真菌等感染，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征。免疫功能紊亂是膿毒癥快速進(jìn)展的重要因素，早期免疫干預(yù)有助于激活患者免疫系統(tǒng)功能，抑制炎癥反應(yīng)，防止病情惡化。烏司他丁對(duì)胰蛋白酶、纖溶酶等多種酶具有抑制作用，抑制心肌抑制因子產(chǎn)生，清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放作用，從而減輕炎癥及缺血再灌注損傷[4-6]。

近年來(lái)烏司他丁在膿毒癥、急性循環(huán)衰竭、多臟器功能障礙綜合征及重大心血管手術(shù)等治療中取得了良好療效[6-8]。該研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁治療組發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)，多合并嚴(yán)重低氧血癥及呼吸衰竭，故第0天CRP、CPIS評(píng)分、發(fā)病時(shí)間均高于對(duì)照組，說(shuō)明治療組患者肺部感染情況較重，入組階段存在偏倚，與患者病情危重程度及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)用藥適應(yīng)癥選擇有關(guān)。治療后第7天可見(jiàn)患者免疫相關(guān)指標(biāo)HLA-DR（58.02±12.08）%、T-CD4+（402±87）cell/L，與第0天的（44.22±15.90）%、（240±60）cell/L間存在者顯著性差異（P<0.05），提示治療后第7天有顯著改善，且治療后第7天CRP（46.2±32.8）mmol/L下降，低于第0天的（123±59.8）mmol/L（P<0.05），且VAP發(fā)生率19.44%顯著低于對(duì)照組的42.12%（P<0.05），說(shuō)明烏司他丁在免疫調(diào)節(jié)方面確實(shí)起到良好作用，盡管治療組肺部感染情況嚴(yán)重，但烏司他丁治療療效更顯著，證實(shí)烏司他丁有效改善機(jī)體T細(xì)胞提呈反應(yīng)及免疫輔助功能，起到抑制炎癥的作用，能有效預(yù)防院內(nèi)獲得性感染，尤其VAP。相關(guān)學(xué)者研究[9]發(fā)現(xiàn)，烏斯他汀在治療VAP方面能夠獲得良好的臨床效果;在VAP患者常規(guī)治療中加入烏斯他汀，結(jié)果顯示，相對(duì)于僅使用常規(guī)治療方案的對(duì)照組而言，聯(lián)用常規(guī)治療及烏斯他汀方案治療的觀察組治療總有效率94.74%顯著好于對(duì)照組78.95%（P<0.05），而且干預(yù)后CRP（45.19±5.79）mg/L、PCT（1.08±0.36）μg/L均顯著低于對(duì)照組的（65.83±8.45）mg/L、（1.52±0.56）μg/L（P<0.05）;與該次研究中CRP研究結(jié)果相似，但PCT研究結(jié)果不一致。

究顯示烏司他丁治療組ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣治療時(shí)間及28 d死亡率與總體患者、對(duì)照組間無(wú)顯著差別，說(shuō)明烏司他丁雖然能改善免疫功能及炎癥反應(yīng)，但不能改善患者預(yù)后，其可能與治療組初始病情更危重，且發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)等原因有關(guān)，錯(cuò)失了最佳用藥時(shí)間及臟器功能挽救機(jī)會(huì)，需后續(xù)大樣本量前瞻性研究分析。

綜上所述，烏司他丁能改善重癥病毒性肺炎患者免疫功能，一定程度抑制炎癥反應(yīng)，降低VAP發(fā)生率，但無(wú)法顯著改善患者預(yù)后。不足之處：該研究為回顧性分析，缺乏大樣本量隨機(jī)盲法對(duì)照設(shè)計(jì)，治療組患者選擇存在一定偏倚，主要與治療醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)及病情危重性相關(guān)，對(duì)最終結(jié)果可能產(chǎn)生一定的影響。該中心將在后續(xù)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究課題中進(jìn)行進(jìn)一步完善設(shè)計(jì)及觀察。

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（收稿日期：2019-03-17）