甲羥孕酮、酞咪呱啶酮聯(lián)合格拉司瓊防治化療致胃腸道毒副反應(yīng)的前瞻性臨床研究

劉志飛 劉曉燕 劉紅 劉海濤 韓志超

摘 要：目的：通過(guò)觀察和分析甲羥孕酮、酞咪呱啶酮聯(lián)合格拉司瓊診治預(yù)防化療藥物所致胃腸毒副反應(yīng)療效及安全性。方法：通過(guò)選取2017年12月至2018年06月威海婦幼保健醫(yī)院的化療的患者總107例，其化療的方案均包含中高度致吐化療藥物，根據(jù)統(tǒng)計(jì)隨機(jī)法分為對(duì)照組及觀察組，觀察組的化療周期內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用甲羥孕酮、酞咪呱啶酮、格拉司瓊注射液，對(duì)照組單獨(dú)應(yīng)用格拉司瓊注射液，以國(guó)際CTCAE標(biāo)準(zhǔn)，分類分析評(píng)價(jià)兩組患者化療所致胃腸毒副反應(yīng)的發(fā)生率及不良反應(yīng)程度，并對(duì)其進(jìn)行安全性分析。結(jié)果：急性腹部痛、慢性腹瀉、急性的惡心、嘔吐的發(fā)生率及發(fā)生的程度兩組患者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組的患者急性腹痛、慢性腹瀉、食欲下降的程度及發(fā)生率均低于做的對(duì)照組，研究顯示其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而身體乏力、靜脈血栓、皮膚丘疹、排便不暢的發(fā)生率，分析兩組的患者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；臨床試驗(yàn)兩組的患者未能觀察到心、腦血管疾病及嚴(yán)重的肝腎功能不全的合并癥。結(jié)論：甲羥孕酮、酞咪呱啶酮聯(lián)合格拉司瓊用于防治化療所致食欲減退、腹瀉、延遲的惡心、嘔吐的療效很確切，且未觀察到相關(guān)藥物不良反應(yīng)增加的風(fēng)險(xiǎn)，且安全可靠。

關(guān)鍵詞：甲羥孕酮；酞咪呱啶酮；格拉司瓊；化學(xué)治療毒副性反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R472.9+1；R730.53 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-2064（2019）15-0196-02

0 引言

腫瘤的發(fā)病率、死亡率呈逐漸上升的趨勢(shì)。手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療是當(dāng)今腫瘤癥的主要的三大治療手段，而很多化療藥物作用殺傷于腫瘤相關(guān)細(xì)胞同時(shí)，同時(shí)也對(duì)機(jī)體正常組織細(xì)胞產(chǎn)生或多不可逆的損傷，出現(xiàn)多方面系統(tǒng)，特別是重要臟器器官的毒性副損傷。尤其以消化胃腸毒性副反應(yīng)更為常見(jiàn)，出現(xiàn)近89%不良胃腸反應(yīng)，何海燕等研究更嚴(yán)重情況影響做化療的患者的醫(yī)療的依從性及正常的生活，目前尚且無(wú)十分有效的防治對(duì)癥手段。病人在化療過(guò)程中所處痛苦至今無(wú)法緩解。根據(jù)最新的美國(guó)NCCN提到有關(guān)預(yù)防診治的化療藥物所致惡心嘔吐，Rapoport等研究臨床實(shí)踐中通常運(yùn)用聯(lián)合且能預(yù)防的藥物，可緩解化療藥物引起的胃腸不良毒性副作用。本研究則經(jīng)過(guò)電子病歷門診篩查，獲取2018年10月至2019年05月治療期間的病人資料，威海市婦幼保健醫(yī)院診經(jīng)過(guò)化療的病人總107例，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)隨機(jī)的來(lái)分組方法，將甲羥孕酮、酞咪呱啶酮、格拉司瓊?cè)幍穆?lián)合使用來(lái)觀察效果，用于診療預(yù)防化療藥物誘發(fā)的胃腸不良的毒性副作用的安全性觀察及療效研究。

1 材料及方法

1.1 一般資料

獲取2018年10月至2019年05月住院治療患者資料，威海婦幼保健醫(yī)院診療化療藥物治療的腫瘤患者107例，化療的方案則均包含中高度致嘔吐的藥物，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的隨機(jī)的分層法，將其分為對(duì)照組及觀察組。

1.2 納入的標(biāo)準(zhǔn)

（1）通過(guò)病理學(xué)或者組織學(xué)確診的惡性腫瘤患者。

（2）所備有的化療方案里含中高度導(dǎo)致嘔吐的藥物。預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月ECOG評(píng)分0-2分。

（3）年齡控制在20歲至85歲之間。

（4）家屬及病人自愿的簽署化療知情同意書(shū)。

1.3 排除的標(biāo)準(zhǔn)

（1）對(duì)甲羥孕酮或者酞咪呱啶酮過(guò)敏者。

（2）嚴(yán)重肝腎功能不全、糖尿病等代謝病。

（3）神經(jīng)前庭功能障礙、部分或完全性腸梗阻、尿毒癥、電解質(zhì)紊亂等易引起惡心、嘔吐相關(guān)的疾病。

（4）有繼發(fā)頭顱轉(zhuǎn)移或顱內(nèi)壓高的患者。住院診療化療的患者，則按照納入的標(biāo)準(zhǔn)入組總107例。分成的兩組患者治療之前均無(wú)內(nèi)分泌及代謝性疾病、血、尿常規(guī)、肝腎能不全。兩組患者的基線總體資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.4 研究方法

應(yīng)用前瞻性的臨床研究的隨機(jī)對(duì)照方法，將107例符合納入的標(biāo)準(zhǔn)患者，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)隨機(jī)分層法選入觀察組與對(duì)照組。根據(jù)兩組的原發(fā)腫瘤的分期及病理所屬類型，則運(yùn)用相應(yīng)化療的方案進(jìn)行治療，對(duì)照組患者：?jiǎn)渭兊淖⑸涓窭经傄后w，起始化療的第1天，化療前的半小時(shí)給予格拉司瓊注射液3mg，及化療后的第4小時(shí)，第8小時(shí)進(jìn)行靜脈滴注；第2天至第6天，格拉司瓊注射液6mg，2次/天靜脈滴注；第1到6天，則再實(shí)加用甲羥孕酮250mg、酞咪呱啶酮55mg ，口服兩種藥2次/天。觀察組的患者：按照用量及用法與對(duì)照組相同，并在用藥后觀察，記錄兩組患者化療治療中及化療藥物后胃腸不良副作用的情況，以此進(jìn)行分級(jí)統(tǒng)計(jì)，充分的評(píng)估三藥的聯(lián)合運(yùn)用的安全性及療效分析。

1.5 診治療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國(guó)際CTCAE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)兩組患者胃腸不良副作用進(jìn)行預(yù)計(jì)評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法

采用SPSS 22.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，等級(jí)資料的比較對(duì)應(yīng)變量則運(yùn)用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)采用為α=0.05。兩組計(jì)量資料的比較的兩獨(dú)立樣本運(yùn)用t檢驗(yàn)，兩組計(jì)數(shù)資料率的比較則用χ2檢驗(yàn)方法進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 安全性的評(píng)估

評(píng)估統(tǒng)計(jì)對(duì)照組及觀察組患者身體乏力、靜脈血栓、皮膚丘斑疹、排便不暢等發(fā)生的情況，觀察的兩組被研究患者主要的不良副作用反應(yīng)較輕且均可以耐受，而差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）見(jiàn)表1。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組中患者中有3例發(fā)生右側(cè)上肢肌間，2例左下肢肌間的靜脈血栓。

2.2 胃腸不良分級(jí)及反應(yīng)

對(duì)照組的患者急性腹痛、慢性腹瀉、食欲下降的程度及發(fā)生率均微高于觀察組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），急性腹部痛、慢性腹瀉、急性的惡心、嘔吐程度及發(fā)生率較對(duì)照組無(wú)特別顯著的區(qū)別，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.5）。

3 討論

據(jù)最新的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全球有近900萬(wàn)人死于腫瘤及腫瘤引發(fā)感染并發(fā)癥，死亡率占總?cè)藬?shù)的小于1/5左右。美國(guó)的數(shù)據(jù)NCI統(tǒng)計(jì)表明顯示，近90%以上采用的化療患者會(huì)發(fā)生不同程度的胃腸副作用，Wiser W等研究間接的對(duì)患者的治療中及治療后復(fù)查的醫(yī)療依從性甚至生活，更重者可致體內(nèi)體液電解質(zhì)功能紊亂、酸堿的平衡失調(diào)以及營(yíng)養(yǎng)不良，甚至直接死亡，因此需及早及時(shí)有效干預(yù)措施。

眾所周知，腫瘤治療均是有創(chuàng)治療，化療藥物所致的胃腸不良副作用與多巴胺、乙酰膽堿（ACTH）、組胺、5-羥色胺、P物質(zhì)等物質(zhì)相關(guān)，其作用的機(jī)制復(fù)雜，依然不十分明確，常用預(yù)防診療的方法療效不起效，通常在臨床中對(duì)急性慢性惡心、嘔吐的效果均尚好，卻但對(duì)延遲性惡心嘔吐則較差，Aapro M，Molassiotis A等研究發(fā)現(xiàn)其完全緩解率則僅為40%-58%。因有些不良反應(yīng)在治療后恢復(fù)階段，不易察覺(jué)發(fā)現(xiàn)，但就療效效果對(duì)化療患者不良后果實(shí)際會(huì)更大些。

而前期有關(guān)研究的不良副作用的診療和發(fā)生率，可能和持續(xù)治療所需的時(shí)間、給予的劑量、不良的程度等有關(guān)。酞咪呱啶酮每日220mg或更加少的藥物劑量通常耐受性良好。抑制性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及堿性的成纖維細(xì)胞因子為酞咪呱啶酮主要的功能，同時(shí)其可抑制可調(diào)節(jié)炎性的細(xì)胞因子，以及TNF-α、TNFγ炎性因子等的利用，抗炎通過(guò)免疫調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)，并發(fā)揮抑制血管生成作用，同時(shí)對(duì)鎮(zhèn)靜催眠、精神性焦慮、腹痛腹瀉的起到作用，Pinter M等研究因其直接作用于腦中樞的神經(jīng)系統(tǒng)。5-羥色胺受體拮抗劑聯(lián)合對(duì)酞咪呱啶酮對(duì)化療藥物所致惡心、嘔吐的起到一定的作用，Ghobrial IM研究發(fā)現(xiàn)酞咪呱啶酮同時(shí)也具有良好的抗腫瘤作用。Liu YP等研究對(duì)預(yù)防性的mFOLFOX7機(jī)制的引導(dǎo)，酞咪呱啶酮作用可延遲性惡心嘔吐。后有研究發(fā)現(xiàn)酞咪呱啶酮可有效減輕化療藥物的相關(guān)性腹瀉，本研究的臨床試驗(yàn)酞咪呱啶酮55mg，口服2次/天，而診療期間患者耐受性比較好，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性嚴(yán)重的并發(fā)癥，安全且可靠。格拉司瓊是在水中易溶、在甲醇中微溶，靜脈注射：成人用量通常為3mg，yong 20-50ml葡萄糖注射液稀釋后，在治療前注射，給藥時(shí)間超過(guò)5分鐘。大多數(shù)患者只需給藥一次，對(duì)于惡心嘔吐的預(yù)防作用可超過(guò)24小時(shí)，必要時(shí)給藥1-2次。但最高劑量不超過(guò)9mg。

本臨床研究主要觀察甲羥孕酮、酞咪呱啶酮、格拉司瓊的三種藥的聯(lián)合運(yùn)用效果顯示，三種藥物的聯(lián)合能有效避免單藥用量過(guò)大所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，并且作用靶點(diǎn)更多，為防治化療所致胃腸道毒副反應(yīng)提供新思路。綜合對(duì)患者在住院化療期間胃腸不良程度及發(fā)生率統(tǒng)計(jì)分析。研究結(jié)果表明，此三種藥的聯(lián)合用于診治引起的惡心嘔吐效果則較好，且可改善患者食欲，同時(shí)對(duì)化療藥物所致的腹痛、腹瀉有起到一定的療效，但必須保證化療期間足周期、足適時(shí)、足量的完成。此外，血栓及皮疹、乏力、便秘的發(fā)生率在兩組患者之間無(wú)差異，無(wú)嚴(yán)重肝腎功能損害，未觀察到心、腦血管合并癥，三種藥的聯(lián)合可顯示出較好的安全性。對(duì)照組3例患者發(fā)生右上肢肌間的靜脈血栓，觀察組患者中未現(xiàn)血栓相關(guān)并發(fā)癥。

4 結(jié)語(yǔ)

在實(shí)際臨床研究由于樣本數(shù)量有限，但通過(guò)小樣本107例患者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于甲羥孕酮、酞咪呱啶酮、格拉司瓊?cè)N藥物的聯(lián)合應(yīng)用，可有效的改善化療引起的食欲下降、骨髓抑制，并減少了化療藥物的相關(guān)性及程度及腹痛、腹瀉不良胃腸副作用的發(fā)生率，有效控制延遲性惡心、嘔吐，且并未增加靜相關(guān)脈血栓、皮膚丘斑疹、排便不暢等藥物不良的反應(yīng)發(fā)生的因素，診療預(yù)防效果確切，且安全性高。

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