經(jīng)劍突下胸腔鏡胸腺切除治療眼肌型重癥肌無力的療效分析及對(duì)術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的影響

黃修明，陳獻(xiàn)珊，陳鋒夏

作者單位：海南省人民醫(yī)院胸、甲狀腺外科，海南 海口 570311

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由乙酰膽堿受體抗體（AChRAb）介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴并有補(bǔ)體參與的自身免疫性的疾病［1］，而眼肌型重癥肌無力（ocular myasthenia gravis，oMG）是癥狀局限于眼外肌的重癥肌無力，任何年齡均可起病，其中20%～30%始終局限于眼外肌，大部分oMG可能逐漸發(fā)展為全身型重癥肌無力（generalized myasthenia gravis，gMG），將嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量［2］。目前胸腺切除治療重癥肌無力因效果良好已廣泛應(yīng)用于臨床，既往臨床切除胸腺的入路多采取正中胸骨切開或側(cè)開胸手術(shù)，但存在創(chuàng)傷大、術(shù)后恢復(fù)慢及并發(fā)癥多等缺點(diǎn)，劍突下胸腔鏡手術(shù)作為微創(chuàng)手術(shù)的新的術(shù)式，近些年來在臨床上的應(yīng)用也越來越多［3］，該術(shù)式具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)迅速等優(yōu)勢(shì)，但劍突下胸腔術(shù)后對(duì)人體應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)的影響目前尚不明確，因此，本研究對(duì)收治的眼肌型重癥肌無力病人行經(jīng)劍突下胸腔鏡手術(shù)治療，探討其臨床效果及對(duì)術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2014年1月至2016年5月海南省人民醫(yī)院胸外科收治的64例眼肌型重癥肌無力病人臨床資料，其中男性26例，女性38例，年齡（40.8±15.6）歲，術(shù)前新斯的明試驗(yàn)和（或）肌電圖試驗(yàn)明確診斷（表1）。入組標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前診斷為單純oMG的病人，應(yīng)用新斯的明或和潑尼松治療后癥狀好轉(zhuǎn)，入院后均經(jīng)CT影像學(xué)檢查證實(shí)前縱隔的區(qū)域有胸腺增生或胸腺腫瘤（腫瘤直徑＜5 cm）。排除標(biāo)準(zhǔn)：病人為gMG類型且藥物治療效果差；胸腺腫瘤直徑＞5 cm；病人拒絕手術(shù)治療；病人年齡較大，身體狀況差無法耐受手術(shù)的病人，如伴有循環(huán)、呼吸、肝腎等嚴(yán)重疾病。按照手術(shù)方式分為觀察組與對(duì)照組（均為32例）。病人對(duì)研究方案簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。兩組性別、年齡以及術(shù)前病程、溴比斯的明用量、潑尼松用量等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2手術(shù)方法

1.2.1對(duì)照組 按傳統(tǒng)的胸骨正中切口，病人取仰臥位，采用全身麻醉后單腔氣管插管，自胸骨切跡至劍突水平的縱向切口，沿胸骨中線縱向鋸開胸骨，長約15 cm，后用胸骨牽開器對(duì)肋骨進(jìn)行牽開，在直視下進(jìn)行手術(shù)操作，術(shù)中應(yīng)用電刀、超聲刀、吸引器等鈍、銳性分離結(jié)合，游離雙側(cè)胸腺的上下極，完整切除右葉、左葉胸腺并清掃縱隔脂肪組織，術(shù)畢用鋼絲間斷固定胸骨。

1.2.2觀察組 術(shù)中麻醉用藥方案、體位同對(duì)照組，先在劍突下方約2 cm做一橫切口（長約2～3cm），用手指鈍性游離劍突后方結(jié)締組織至前縱隔胸骨后間隙，用手指引導(dǎo)下于劍突下切口外5 cm的雙側(cè)肋緣下做一5 mm小切口，并置入穿刺鞘，劍突下切口置入10 mm Troca作為觀察孔，縫線封閉切口并固定，后連接CO2氣體，氣胸壓力約8 cmH2O，擴(kuò)增前縱隔容積，利用超聲刀或電凝鉤游離胸腺組織及縱隔脂肪組織［4］，切除范圍同開胸組，本組病人術(shù)后經(jīng)劍突下切口放置一條胸腔引流管。

1.3觀察指標(biāo)觀察兩組手術(shù)情況，內(nèi)容包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后總引流量、術(shù)后肺功能恢復(fù)、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后住院時(shí)間等。采用疼痛數(shù)字評(píng)分法（NPS）評(píng)估兩組術(shù)后1、5、15 d疼痛程度［5］。比較兩組術(shù)后1、3、5 d血清中炎癥因子［C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）］的含量。比較兩組術(shù)后1、3、5 d血清中應(yīng)激激素［皮質(zhì)醇（Cor）、生長激素（γ-HGH）、血管緊張素（AT-II）及前列腺素E2（PGE2）］的含量。比較兩組術(shù)后第12月臨床療效。

表1 眼肌型重癥肌無力64例觀察組和對(duì)照組一般臨床資料比較

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)按照美國重癥肌無力協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)（完全緩解、部分緩解、無變化、惡化）：完全緩解是指病人無臨床癥狀或輕微臨床癥狀，病人可自理日常工作生活，無需藥物治療；部分緩解是指病人較治療前有所好轉(zhuǎn)或藥物服用量有所減少者；無變化是指治療后與外科治療前臨床癥狀沒有變化或者服用內(nèi)科藥物的劑量與術(shù)前相同；惡化是指內(nèi)科服用藥物的用量增加或者病人臨床癥狀較術(shù)前加重，嚴(yán)重者最終死亡［6］。有效率＝（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床指標(biāo)比較與對(duì)照組比較，觀察組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后胸腔總引流量、術(shù)后并發(fā)癥等均明顯降低，術(shù)后5 d的肺功能［一秒用力呼氣容積（FEV1）和血氧飽和度（SPO2）］恢復(fù)迅速，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但在術(shù)后肌無力危象、出血及住院時(shí)間方面的比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組術(shù)后1天疼痛程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組術(shù)后5 d和15 d疼痛程度更輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.001）。見表2。

2.2兩組術(shù)后血清炎癥因子含量比較兩組術(shù)后1、3、5d時(shí)，觀察組血清中CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β的含量明顯低于對(duì)照組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3兩組術(shù)后血清應(yīng)激激素含量比較兩組術(shù)后1、3、5 d時(shí)，觀察組血清中Cor、AT-Ⅱ、PGE2的含量明顯低于對(duì)照組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.4兩組術(shù)后治療效果比較通過病人門診定期復(fù)查及電話回訪等方式對(duì)術(shù)后病人進(jìn)行療效評(píng)估。隨訪期限6～24個(gè)月，術(shù)后12個(gè)月時(shí)觀察組和對(duì)照組的治療有效率分別為80.0%和75.86%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.309，P＝0.578），見表5。

表2 眼肌型重癥肌無力64例觀察組和對(duì)照組臨床指標(biāo)比較

表3 眼肌型重癥肌無力64例觀察組和對(duì)照組術(shù)后1、3、5 d血清炎癥因子含量比較/±s

表3 眼肌型重癥肌無力64例觀察組和對(duì)照組術(shù)后1、3、5 d血清炎癥因子含量比較/±s

注：CRP為C反應(yīng)蛋白，IL-6為白細(xì)胞介素-6，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL-1β為白細(xì)胞介素-1β

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)32 32 CRP/（mg/mL）術(shù)后1 d 81.9±13.1 42.3±13.1 19.951 0.001術(shù)后3 d 72.7±13.4 31.3±13.2 21.701 0.001術(shù)后5 d 38.4±12.1 19.9±10.7 13.889 0.003 IL-6/（μg/mL）術(shù)后1 d 0.36±0.15 0.22±0.08 11.948 0.001術(shù)后3 d 0.31±0.08 0.19±0.07 13.036 0.001術(shù)后5 d 0.23±0.09 0.12±0.06 14.716 0.001 TNF-α/（μg/mL）術(shù)后1 d 7.4±2.1 4.7±1.9 11.702 0.021術(shù)后3 d 6.6±1.8 4.5±1.2 13.442 0.004術(shù)后5 d 5.7±1.1 3.8±1.0 13.372 0.001 IL-1β/（μg/mL）術(shù)后1 d 19.11±3.72 12.61±1.21 7.457 0.013術(shù)后3 d 17.68±2.45 9.12±1.16 10.324 0.001術(shù)后5 d 13.61±2.31 6.82±1.23 11.865 0.001

表4 眼肌型重癥肌無力64例觀察組和對(duì)照組術(shù)后1、3、5 d血清應(yīng)激激素含量比較/（ng/mL，±s）

表4 眼肌型重癥肌無力64例觀察組和對(duì)照組術(shù)后1、3、5 d血清應(yīng)激激素含量比較/（ng/mL，±s）

注：Cor為皮質(zhì)醇，γ-HGH為生長激素，AT-II為血管緊張素，PGE2為前列腺素E2

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)32 32 Cor術(shù)后1 d 112.4±28.8 90.9±26.7 6.246 0.001術(shù)后3 d 138.2±39.9 105.8±34.7 9.564 0.001術(shù)后5 d 95.4±26.6 82.2±21.9 3.325 0.017 γ-HGH術(shù)后1 d 2.6±0.7 2.3±0.3 1.594 0.116術(shù)后3 d 1.8±0.8 1.5±0.6 1.878 0.065術(shù)后5 d 1.7±0.7 1.4±0.5 1.242 0.219 AT-II術(shù)后1 d 26.5±3.1 18.7±2.45 1.580 0.031術(shù)后3 d 21.4±2.5 16.5±2.1 1.411 0.027術(shù)后5d 18.5±1.8 12.2±1.8 3.306 0.007 PGE2術(shù)后1 d 156.1±18.9 129.0±16.1 1.834 0.017術(shù)后3 d 142.6±16.5 122.1±12.9 4.448 0.008術(shù)后5 d 128.6±15.6 112.6±10.8 2.935 0.006

3 討論

近年來手術(shù)切除胸腺治療重癥肌無力單純眼肌型已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可［7-8］。唐勇等［9］對(duì)49例采取胸腺切除治療重癥型無力，總有效率為71%。以往為傳統(tǒng)胸骨正中開胸行胸腺擴(kuò)大切除術(shù)，直視下手術(shù)操作方便及術(shù)野清楚，但胸骨正中縱型切開創(chuàng)傷巨大、出血量多，經(jīng)劍突下入路是胸腔鏡手術(shù)入路，通過劍突下切口進(jìn)入前縱隔，在CO2氣體狀態(tài)下能更好顯露前縱隔解剖關(guān)系，該術(shù)式的手術(shù)視野與胸骨正中開胸相同，甚至更佳，在胸腺切除手術(shù)治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

表5 兩組眼肌型重癥肌無力病人術(shù)后治療效果比較/例（%）

本研究通過對(duì)眼肌型重癥肌無力病人進(jìn)行經(jīng)劍突下胸腔鏡胸腺切除，與對(duì)照組比較，觀察組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后總引流量等方面均明顯降低，但在住院天數(shù)方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），原因可能和病人均為拔管并復(fù)查CT明確恢復(fù)后才出院有關(guān)。觀察組術(shù)后并發(fā)癥率明顯減少（P＜0.05），其中對(duì)照組有1例因肌無力危象無法拔管送ICU監(jiān)護(hù)治療，兩組病人術(shù)后肌無力危象發(fā)生率、出血率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后5 d的FEV1、SPO2等肺功能指標(biāo)比較，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），考慮原因可能是劍突下胸腔鏡手術(shù)視野角度及放大效果較傳統(tǒng)開放術(shù)式能夠更清晰顯露雙側(cè)膈神經(jīng)而避免誤傷膈神經(jīng)，降低了手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)腹式呼吸功能的影響；另外劍突下切口疼痛較胸骨正中切口輕，雖然術(shù)后第1天的疼痛評(píng)分兩組并無差異，但術(shù)后第5天、第15天的疼痛評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），原因可能是劍突下入路傷口創(chuàng)傷較胸骨劈開明顯減輕，創(chuàng)傷小降低了術(shù)后急、慢性疼痛的發(fā)生［10-11］，且劍突下胸腔鏡入路胸廓穩(wěn)定性好，減少病人術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，更好地保護(hù)了術(shù)后肺功能。研究中兩組病人術(shù)后總有效率（觀察組80.0%，對(duì)照組75.86%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩種手術(shù)臨床效果相當(dāng)，但在術(shù)后預(yù)后方面更優(yōu)。

炎癥和應(yīng)激反應(yīng)過度激活是機(jī)體在手術(shù)創(chuàng)傷過程中的重要變化［12］，體內(nèi)炎癥反應(yīng)機(jī)制過度激活，炎癥細(xì)胞因子的分泌如CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β促進(jìn)炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大［13-14］，這是炎癥反應(yīng)對(duì)局部組織損傷重要原因［15］，即機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度會(huì)隨著手術(shù)創(chuàng)傷的增大而更加劇烈。本研究中，兩組術(shù)中麻醉用藥及術(shù)后恢復(fù)治療方案均相同，而觀察組病人在術(shù)后1、3、5 d血清中的CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明經(jīng)劍突下胸腔鏡手術(shù)較胸骨開胸手術(shù)更有效地減少炎癥細(xì)胞因子的合成和分泌；而手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)機(jī)體是一種強(qiáng)烈的應(yīng)激源，若手術(shù)的創(chuàng)傷越大，則機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)程度更高［16］，本研究中觀察組病人在術(shù)后1、3、5 d血清中的皮質(zhì)醇、PGE2、AT-II指標(biāo)水平也明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明經(jīng)劍突下胸腔鏡手術(shù)所具有的微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，能夠讓機(jī)體在術(shù)后更少的合成炎癥細(xì)胞因子。由此可見，經(jīng)劍突下胸腔鏡手術(shù)能有效減小術(shù)后應(yīng)激的級(jí)聯(lián)放大程度，減少術(shù)后并發(fā)癥，一定程度上促進(jìn)機(jī)體術(shù)后的快速康復(fù)。由于本研究為單中心且樣本量小，術(shù)后隨訪時(shí)間較短，只能對(duì)術(shù)后病人短時(shí)間出現(xiàn)應(yīng)激激素、炎癥因子的含量進(jìn)行研究，仍需臨床應(yīng)延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步深入探究。

綜上所述，對(duì)眼肌型重癥肌無力病人進(jìn)行經(jīng)劍突下胸腔鏡胸腺切除手術(shù)具有更優(yōu)的臨床治療效果，其具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、治療效果肯定等優(yōu)點(diǎn)，且對(duì)術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的影響較低，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，這是治療眼肌型重癥肌無力的重要方式，值得臨床推廣應(yīng)用。