沙庫巴曲/纈沙坦治療心血管疾病的研究進(jìn)展

朱林 單其俊

210029 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟科

近二十余年，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)一直是治療心力衰竭的基石[1]，在ACEI/ARB中加入β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid-receptor antagonists，MRA)(心力衰竭治療金三角)可使死亡風(fēng)險(xiǎn)減少30%[2]，但心力衰竭5年生存率依然很低(約50%)[3]。利鈉肽作為治療心力衰竭的另一種手段，引起了廣泛關(guān)注，但重組B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)——奈西立肽，因半衰期短、需靜脈給藥和易致低血壓而限制了使用。此外，奧馬曲拉(ACEI-腦啡肽酶抑制劑)因可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶引起緩激肽積聚，導(dǎo)致血管水腫風(fēng)險(xiǎn)增加，目前已棄用。而沙庫巴曲/纈沙坦(LCZ696)聯(lián)合拮抗血管緊張素受體和腦啡肽酶，其作用優(yōu)于單用ARB或腦啡肽酶抑制劑。本文就目前LCZ696在心血管疾病中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 作用機(jī)制

人體內(nèi)有3種利鈉肽：心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、BNP和C型利鈉肽，都具有心腎保護(hù)作用。前兩者由刺激心腔的壓力感受器產(chǎn)生，通過第二信使環(huán)磷酸鳥苷促進(jìn)尿鈉排泄，從而避免水鈉潴留對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響[4]；還可舒張血管，降低血管前負(fù)荷、血管阻力和動脈壓[5]；并可增加腎血流量和估計(jì)腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)[6]，抑制近端和遠(yuǎn)端腎單位對鈉重吸收，有利鈉利尿作用；還可通過利鈉肽受體A抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，可降低血壓、改善心肌舒張，并具有抗炎、抗纖維化和抗肥厚作用[7](圖1)。

pro-BNP：B型利鈉肽原；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；ANP：心房利鈉肽；BNP：B型利鈉肽；CNP：C型利鈉肽；LCZ696：沙庫巴曲/纈沙坦；AHU377：沙庫巴曲；RAAS：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)圖1 LCZ696作用機(jī)制

利鈉肽主要通過腦啡肽酶降解[8]。腦啡肽酶是一種內(nèi)切肽酶，可降解內(nèi)源性血管活性肽，包括利鈉肽、血管緊張素Ⅱ(angiogeninⅡ，AngⅡ)、內(nèi)皮素、腎上腺髓質(zhì)素和緩激肽等[7]。抑制腦啡肽酶可提高利鈉肽濃度，促進(jìn)鈉尿排泄和血管舒張，同時增加AngⅡ濃度，導(dǎo)致血管收縮、鈉潴留和適應(yīng)性重構(gòu)[9]。因此，需同時拮抗腦啡肽酶和AngⅡ才能有效抑制心室重構(gòu)[10]。

LCZ696由腦啡肽酶抑制劑前體藥物AHU377和ARB纈沙坦兩種成分構(gòu)成，攝入后分解為纈沙坦和活性成分LBQ657。纈沙坦可通過阻斷AT1受體來抑制AngⅡ介導(dǎo)的反應(yīng)，抑制血管收縮、醛固酮分泌、心肌肥厚和纖維化[11]；而有活性的LBQ657可通過抑制內(nèi)源性利鈉肽降解，使循環(huán)中利鈉肽增加[12]，起到保護(hù)靶器官、控制血壓、維持水鈉平衡和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用。

2 心血管疾病方面應(yīng)用

2.1 射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)

PARADIGM-HF是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，比較LCZ696和依那普利治療慢性癥狀性心力衰竭的療效[13]。納入標(biāo)準(zhǔn)：紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、既往接受ACEI/ARB治療，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricle ejection fraction，LVEF)≤40%，BNP≥150 pg/ml或N末端B型利鈉肽原(N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide，NT-proBNP)≥600 pg/ml。經(jīng)兩周預(yù)處理后，無藥物不耐受的8 442例患者隨機(jī)分組，4 187例接受LCZ696(200 mg每日2次)和4 212例接受依那普利(10 mg每日2次)治療，主要結(jié)果是因心血管疾病死亡和因心力衰竭住院治療。27個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，與依那普利比較，LCZ696組心血管死亡率減少20%(P<0.001)，心力衰竭住院率減少21%(P<0.001)，總死亡率分別為17.0%和19.8%(P<0.001)，緩解心力衰竭癥狀和體力受限(KCCQ評分：-2.99比-4.63，P=0.001)，表明LCZ696可降低HFrEF患者的心源性猝死和住院風(fēng)險(xiǎn)。但是，LCZ696組發(fā)生低血壓和非嚴(yán)重血管性水腫的患者多于依那普利組，而腎損害、高鉀和咳嗽比例較低。

PARADIGM-HF試驗(yàn)結(jié)果公布后，心力衰竭指南也進(jìn)行了更新。2014年，加拿大心血管病學(xué)會推薦，對于輕中度心力衰竭、LVEF<40%、過去12個月接受住院治療的患者，LCZ696可替代ACEI/ARB[14]。2016年，歐洲心臟病學(xué)會指南推薦，對于經(jīng)ACEI、β受體阻滯劑和MRA充分治療仍有癥狀的HFrEF非臥床患者，建議使用LCZ696替代ACEI，以進(jìn)一步降低心力衰竭住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)(Ⅰ，B)[15]。2017年，美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會指南中推薦，ACEI/ARB/血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibition，ARNI)聯(lián)合β受體阻滯劑(部分患者使用MRA)，可降低慢性HFrEF患者發(fā)病率與死亡率，對于慢性有癥狀的HFrEF(NYHA Ⅱ或Ⅲ級)且對ACEI/ARB耐受的，使用ARNI代替ACEI/ARB，可進(jìn)一步降低其發(fā)病率與死亡率(Ⅰ，B-R)[16]。2018年，中國心力衰竭診斷和治療指南中提出，對于HFrEF患者，推薦使用ACEI(Ⅰ，A)或ARB(Ⅰ，A)或ARNI(Ⅰ，B)，可聯(lián)合β受體阻滯劑(部分患者聯(lián)合MRA)，以降低心力衰竭的發(fā)病率和死亡率。對于NYHA Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步減少心力衰竭的發(fā)病率及死亡率(Ⅰ，B)[17]。

Vardeny等[18]研究顯示，LCZ696達(dá)不到目標(biāo)劑量(200 mg每日2次)可能療效欠佳，但預(yù)后仍優(yōu)于依那普利。然而在臨床實(shí)踐中，不能耐受目標(biāo)劑量的高齡(≥85歲)和有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者(如收縮壓≤95 mmHg，癥狀性低血壓，高鉀和腎功能不全等)只能使用低劑量LCZ696。De Vecchis等[19]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，這些患者使用低劑量(20 mg每日2次)的LCZ696并不會增加全因死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，同時還可改善心功能。鑒于LCZ696可能會導(dǎo)致腎功能惡化[20]，還需大規(guī)模臨床研究驗(yàn)證。

盡管LCZ696對成人HFrEF療效顯著，但對小兒心力衰竭益處尚不清楚。目前證據(jù)表明，系統(tǒng)性左室收縮功能障礙的小兒心力衰竭與涉及神經(jīng)激素系統(tǒng)的成人HFrEF有相似的病理生理基礎(chǔ)[21]，這為PANORAMA-HF試驗(yàn)提供了強(qiáng)有力的基礎(chǔ)。該試驗(yàn)是目前最大的前瞻性小兒心力衰竭試驗(yàn)，根據(jù)死亡、啟動機(jī)械生命支持、緊急心臟移植、心力衰竭惡化、功能能力測量(NYHA/Ross評分)和心力衰竭癥狀報(bào)告等臨床事件，得到一種新的主要終點(diǎn)，旨在確定LCZ696能否改善小兒心力衰竭的臨床癥狀，目前尚在進(jìn)行中[22]。

2.2 射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)

HFpEF處于心力衰竭早期代償階段，可因急性血容量擴(kuò)張而出現(xiàn)ANP、腎環(huán)磷酸鳥苷和鈉尿反應(yīng)受損，占心力衰竭患者的50%，其患病率和病死率高，但缺少有效的治療手段，常用的β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、ACEI/ARB均無明確獲益[23]。LCZ696可能通過升高血漿利鈉肽水平，從而抗心肌纖維化來改善舒張性心力衰竭的結(jié)局[24]。

PARAMOUNT試驗(yàn)納入了266例HFpEF患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：LVEF>45%，有心力衰竭的癥狀和體征，同時伴有NT-proBNP升高[25]。將患者隨機(jī)分為LCZ696(200 mg每日2次)和纈沙坦(160 mg每日2次)，主要終點(diǎn)是NT-proBNP的變化。因NT-proBNP不是腦啡肽酶作用底物，因此可用來評價心力衰竭的嚴(yán)重程度。經(jīng)過12周治療后，LCZ696組NT-proBNP顯著降低(P=0.005)；36周治療后，LCZ696組左心房體積減小(P=0.003)，NYHA分級改善(P=0.05)，這顯示了LCZ696可降低左心室壓力，同時這些改善與收縮壓下降無關(guān)[26]。此外，LCZ696組高敏肌鈣蛋白T、NT-proBNP、左室體積的降低，表明其可改善HFpEF的心肌損傷[27]。但由于HFpEF的LVEF并不減少，因此有部分患者可能并無心力衰竭。為避免該問題，正在進(jìn)行的PARAGON-HF試驗(yàn)入選時需有結(jié)構(gòu)性心臟病，并采用循環(huán)事件分析方法，為HFpEF患者提供一種基于證據(jù)的治療方案，主要終點(diǎn)是LCZ696對HFpEF發(fā)病率和死亡率的影響[28]。然而，2016年歐洲心臟病學(xué)會指南提出射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF，LVEF 40%～49%)，此研究包含部分該范圍患者，對試驗(yàn)結(jié)果可能產(chǎn)生影響。

2.3 高血壓

水鈉潴留，特別是RAAS系統(tǒng)激活導(dǎo)致的水鈉潴留被認(rèn)為是高血壓的主要原因。單用腦啡肽酶抑制劑即可中度降低血壓，而聯(lián)合纈沙坦可更大程度地降低血壓，減少大動脈硬化、心肌肥厚和纖維化，因此LCZ696可作用于與年齡相關(guān)心血管疾病的各個階段[29]。

PARAMETER試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較LCZ696和奧美沙坦(ARB)對老年人中心動脈壓的影響[30]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲、收縮期高血壓(未經(jīng)藥物治療平均坐位收縮壓≥150 mmHg和<180 mmHg；經(jīng)藥物治療平均坐位收縮壓≥140 mmHg和<180 mmHg)、脈壓>60 mmHg。454例患者隨機(jī)分組，229例接受LCZ696(200 mg/d)和225例接受奧美沙坦(20 mg/d)進(jìn)行4周預(yù)處理，隨后增加至200 mg每日2次和20 mg每日2次。經(jīng)過12周治療后，LCZ696組可顯著降低主動脈中心收縮壓(-3.7 mmHg，P=0.010)、主動脈中心脈壓(-2.4 mmHg，P<0.012)、平均坐位收縮壓(-3.8 mmHg，P=0.016)、平均24 h動態(tài)肱動脈收縮壓(-4.1 mmHg，P<0.001)和主動脈中心收縮壓(-3.6 mmHg，P<0.001)，表明LCZ696對老年收縮期高血壓和動脈硬化患者效果更好。與日間血壓相比，LCZ696優(yōu)先降低夜間血壓，該現(xiàn)象在亞洲高血壓患者中更明顯。Kario等[31]認(rèn)為，可能是因亞洲人鹽攝入量高和鹽敏感性高，LCZ696通過增加利鈉肽來增強(qiáng)降壓效果，尤其是對于RAAS抑制劑反應(yīng)不足的亞洲高血壓患者。此外，Ye等[32]對既往臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析顯示，200 mg和400 mg的LCZ696在降低平均坐位收縮壓、平均動態(tài)收縮壓、平均坐位舒張壓、平均動態(tài)舒張壓、坐位平均脈壓方面優(yōu)于20 mg奧美沙坦。400 mg LCZ696在降低平均動態(tài)脈壓方面優(yōu)于20 mg奧美沙坦，而200 mg LCZ696無顯著差異。但目前關(guān)于高血壓的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究并不多，且隨訪時間較短，長期使用LCZ696能否改善心血管疾病預(yù)后仍不清楚。

2.4 室性心律失常

PARADIGM-HF試驗(yàn)顯示，LCZ696減少HFrEF患者心臟性猝死，但機(jī)制尚不清楚。de Carlos等[33]提出可能與室性心律失常有關(guān)，該試驗(yàn)對120例植入性心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)患者進(jìn)行前瞻性研究，探討LCZ696對HFrEF患者室性心律失常的影響。納入標(biāo)準(zhǔn)：NYHA心功能分級≥Ⅱ級、LVEF≤40%。所有患者前9個月接受ACEI/ARB、β受體阻滯劑和MRA，后9個月將所有ACEI/ARB改為LCZ696。主要結(jié)果是適當(dāng)?shù)腎CD放電、非持續(xù)性室性心動過速、室性期前收縮負(fù)荷，并對雙心室起搏百分比進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LCZ696顯著減少非持續(xù)性室性心動過速發(fā)作(P<0.002)，持續(xù)性室性心動過速和適當(dāng)?shù)腎CD放電(P<0.02)，且每小時室性期前收縮減少(P<0.0003)，這表明LCZ696可減少HFrEF患者室性心律失常和適當(dāng)?shù)腎CD放電。但該試驗(yàn)采用前后對比，證據(jù)等級較低，不能排除藥物的延遲效應(yīng)，需改進(jìn)試驗(yàn)方法再次驗(yàn)證。目前尚缺少這方面的基礎(chǔ)研究，其減少心律失常的機(jī)制尚不明確，有可能與改善心肌纖維化和影響心肌細(xì)胞電生理有關(guān)。

盡管發(fā)現(xiàn)LCZ696可減少室性心律失常，但在美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)LCZ696作為HFrEF的一類治療用藥后，Vicent等[34]報(bào)道了6個心力衰竭患者(5個植入ICD)在使用LCZ696后很快出現(xiàn)室性心律失常，而停藥后消失。目前尚無研究證明LCZ696可致心律失常，且該報(bào)道的患者合并癥較多，致室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)高，因此不能推斷兩者之間有因果關(guān)系，未來需要更多這方面的研究。

2.5 心肌梗死

LCZ696在心力衰竭和高血壓治療中顯示良好的效果，但對心肌梗死后心肌纖維化、肥厚和重構(gòu)的影響仍有待確定。Kompa等[35]推測，LCZ696可能通過抑制心肌肥厚和纖維化對實(shí)驗(yàn)性心肌梗死后的心臟重構(gòu)產(chǎn)生有益影響，該實(shí)驗(yàn)觀察LCZ696對大鼠心肌梗死模型和對體外Ang Ⅱ誘導(dǎo)心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞影響。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，LCZ696可以減小左室舒張末期內(nèi)徑，降低心臟充盈指標(biāo)(如肺重量、左房質(zhì)量和左室充盈壓)，提高LVEF。此外，LCZ696還能顯著減少AngⅡ誘導(dǎo)心肌肥大和梗死周圍及遠(yuǎn)隔心肌的纖維化，減少ANP、β肌球蛋白重鏈和組織金屬蛋白酶抑制劑2的表達(dá)，因此具有更好的心臟保護(hù)作用。LCZ696有望成為治療心肌纖維化的有效方法，但尚待大規(guī)模前瞻性隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3 不良反應(yīng)

由于目前的臨床試驗(yàn)不能充分評估LCZ696的風(fēng)險(xiǎn)狀況，Moulis等[36]發(fā)表了一篇關(guān)于LCZ696相關(guān)的藥物不良反應(yīng)的回顧性研究，統(tǒng)計(jì)了從2016年1月7日LCZ696在法國獲批使用后出現(xiàn)的藥物不良事件，最常見的3種器官損傷為腎、血管和皮膚；常見的不良反應(yīng)是急性腎衰竭(39.6%)、癥狀性低血壓(39.6%)、血管性水腫(13.2%)和高鉀血癥(6.6%)等。與ACEI/ARB一樣，LCZ696也會導(dǎo)致咳嗽和致畸，因此不推薦ACEI/ARB聯(lián)合LCZ696使用，且孕婦禁用LCZ696。

4 小結(jié)和展望

LCZ696抑制腦啡肽酶活性為心血管病治療提供了新的治療策略，具有廣泛的潛在治療作用。對于心力衰竭和高血壓患者治療效果明確，在心律失常和心肌梗死方面也可能有作用。目前很多研究正探索其在心血管疾病以外的用處，未來還需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)其安全性和長期有效性。

利益沖突：無