無創(chuàng)CT血流儲備分?jǐn)?shù)的研究進(jìn)展

楊國建 孫福成

100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心

中國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，依據(jù)以往調(diào)查，推算目前中國冠心病現(xiàn)患人數(shù)1 100萬[1]，占用著大量的醫(yī)療資源。經(jīng)導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈造影(catheter-based invasive coronary angiography，CCA)是目前診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，但憑借目測評估的冠狀動(dòng)脈狹窄程度并不能完全代表心肌缺血的嚴(yán)重程度，而且有研究證實(shí)穩(wěn)定型冠心病患者單純以解剖狹窄程度作為血運(yùn)重建指征是不能改善預(yù)后的[2]。血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是一項(xiàng)從生理功能方面評估冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的技術(shù)，它在CCA檢查中通過測量最大血流(充血)時(shí)狹窄病變遠(yuǎn)端的壓力(導(dǎo)絲壓力)和近端的壓力(主動(dòng)脈壓力)，并計(jì)算壓力比，得出結(jié)果為通過病變的血流比例，即為FFR數(shù)值，正常值為1，目前認(rèn)為<0.8提示病變可引起心肌缺血[3]。將FFR和冠狀動(dòng)脈解剖狹窄程度結(jié)合起來綜合評估，可以改善預(yù)后并能減少不必要的血運(yùn)重建[4]。

但是，CCA畢竟是一項(xiàng)有創(chuàng)檢查，有一定的手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[5]，在這方面無創(chuàng)檢查技術(shù)則有一定的優(yōu)勢。冠狀動(dòng)脈CT血管造影(coronary computed tomography angiography，CCTA)已成為一種重要的冠心病無創(chuàng)診斷方法，在低中?；颊咧猩踔量梢蕴娲\斷性CCA[6]。CCTA在冠心病診斷方面有很高的敏感性和陰性預(yù)測價(jià)值[7]，但其特異性和陽性預(yù)測價(jià)值相對較低，尤其是在中度狹窄或臨界病變中[8-10]。

那么，有沒有一種既沒有創(chuàng)傷又能把解剖狹窄和功能狹窄綜合評估的技術(shù)手段呢？CT-FFR技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，它利用CCTA提供的血管狹窄程度等數(shù)據(jù)信息模擬計(jì)算出各病變的FFR數(shù)值，從解剖和功能兩個(gè)方面綜合評估冠狀動(dòng)脈狹窄程度[11-12]，同時(shí)又是無創(chuàng)手段，有很好的應(yīng)用前景，并于2014年11月26日得到美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)。本文將對CT-FFR技術(shù)做一綜述。

1 CT-FFR的原理

目前，CT-FFR主要有兩種計(jì)算方法：計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)(computational fluid dynamics，CFD)和人工智能機(jī)器深度學(xué)習(xí)(artificial intelligence deep machine learning)。

1.1 CFD方法

首先通過整理CCTA測得的各支血管的正常及病變部分的管腔橫截面積等數(shù)據(jù)，建立一個(gè)三維的冠狀動(dòng)脈血管樹模型[11]。之前的生物模型研究證實(shí)，物體的質(zhì)量和它的解剖及生理是直接相關(guān)的[13]，另外Choy等[14]的研究證實(shí)冠狀動(dòng)脈血流和心肌質(zhì)量是成比例的，而心肌質(zhì)量可通過CCTA測得的數(shù)據(jù)計(jì)算得到[11]。因此，冠狀動(dòng)脈的血流和阻力可利用血管樹模型中血管直徑及對應(yīng)心肌質(zhì)量等數(shù)據(jù)計(jì)算出來。利用同樣的計(jì)算方法，最大血流(充血)狀態(tài)時(shí)的血流、阻力、壓力等數(shù)據(jù)也可得到。在CCA中測量FFR時(shí)，最大血流狀態(tài)是通過靜脈或冠狀動(dòng)脈注射腺苷來獲得的[3]，而在CT-FFR中只能通過模擬計(jì)算。之前的大量有創(chuàng)FFR研究證實(shí)，注射腺苷后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力會下降[15]。利用這些數(shù)據(jù)中的微循環(huán)阻力下降的規(guī)律可以模擬計(jì)算出冠狀動(dòng)脈血管樹模型中最大血流狀態(tài)時(shí)的流速、壓力等[11]。這種血流計(jì)算方法雖然聽起來挺簡單，實(shí)際上是非常復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型和方程，需要測量數(shù)百萬個(gè)數(shù)據(jù)，所以對計(jì)算機(jī)性能要求很高，所需時(shí)間也較長，這也是限制其臨床應(yīng)用的最主要因素。HeartFlow是目前唯一獲FDA認(rèn)證的CFD模型軟件。

1.2 人工智能機(jī)器深度學(xué)習(xí)計(jì)算方法

近年隨著大數(shù)據(jù)和人工智能技術(shù)的興起，深度學(xué)習(xí)的人工智能程序?qū)⒂?jì)算速度和計(jì)算機(jī)精度進(jìn)一步提高。首先，人工智能利用多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等技術(shù)對已有的冠狀動(dòng)脈解剖和對應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行深度學(xué)習(xí)和訓(xùn)練，提取與血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的必要的形態(tài)特征，掌握冠狀動(dòng)脈血管樹的形態(tài)特征和對應(yīng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間的聯(lián)系和規(guī)律。學(xué)習(xí)和訓(xùn)練完成后，輸入CCTA測得的解剖形態(tài)數(shù)據(jù)，人工智能就可以很快地推算出相應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，得到FFR數(shù)值[16]。這種方法不需實(shí)時(shí)計(jì)算，所以用時(shí)較短，對計(jì)算機(jī)性能要求也比較低，臨床可行性高。目前有多家公司正在研發(fā)這種計(jì)算方法的軟件，包括德國西門子公司的cFFR軟件(cFFR，version2.0-3.0)[17]和中國科亞醫(yī)療公司的深脈分?jǐn)?shù)(DEEPVESSEL FFR)[18]等，北京安貞醫(yī)院周玉杰團(tuán)隊(duì)的單中心研究結(jié)果顯示，DEEPVESSEL FFR軟件診斷心肌缺血的準(zhǔn)確度為89.2%、敏感度為94%、特異度為84%，陽性預(yù)測值87%、陰性預(yù)測值92%，而每位患者的平均計(jì)算時(shí)間僅需(120±13)s，大大提高了工作效率[18]。與HeartFlow軟件相比，這類新的人工智能深度學(xué)習(xí)軟件對心肌缺血診斷的準(zhǔn)確性相似，但明顯縮短了計(jì)算時(shí)間，具有更高的臨床可行性，但還需更多的臨床試驗(yàn)去證實(shí)。

2 CT-FFR的早期相關(guān)研究

最早的關(guān)于CT-FFR的較大規(guī)模的3個(gè)多中心前瞻性研究均是使用HeartFlow軟件，結(jié)果都證實(shí)了CT-FFR的診斷價(jià)值及與有創(chuàng)FFR的良好相關(guān)性，為HeartFlow軟件通過FDA認(rèn)證提供了重要依據(jù)。

2.1 DISCOVER-FLOW研究[19]

該研究共入組了103例CCTA發(fā)現(xiàn)至少一支血管狹窄>50%的患者，先進(jìn)行有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影并按照常規(guī)流程對某處病變進(jìn)行FFR測量，然后對同一病變進(jìn)行CT-FFR測量，過程是雙盲的，最后分析兩者之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，在評價(jià)單支血管時(shí)，CT-FFR相對FFR的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為84.3%、87.9%和82.2%，而評估單個(gè)患者時(shí)，其相對準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為87.4%、92.6%和81.6%。而且CT-FFR與有創(chuàng)FFR具有良好的相關(guān)性，其Spearman秩相關(guān)系數(shù)為0.717，Pearson相關(guān)系數(shù)為0.678(均為P<0.0001)。

2.2 DeFACTO研究[20]

該研究入組了252例可疑或確診的冠心病患者，均完成了CCA和CCTA檢查。在CCA中對狹窄程度為30%～90%的病變進(jìn)行FFR測量，然后對同一病變進(jìn)行CT-FFR測量，過程也是雙盲的。規(guī)定FFR和CT-FFR都以≤0.8為陽性標(biāo)準(zhǔn)。以患者為分析對象時(shí)，CT-FFR的相對敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為90%、54%和73%，雖然沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，但結(jié)果顯示CT-FFR對缺血病變的綜合診斷能力較單純CCTA有明顯提高：敏感度90%比84%、特異度54%比42%、準(zhǔn)確度73%比64%。而在中度狹窄(30%～70%)的亞組分析中，CT-FFR和單純CCTA的診斷準(zhǔn)確度分別為71%和57%，提升程度更加明顯。這個(gè)結(jié)果再次證實(shí)了CT-FFR的診斷價(jià)值。

2.3 NXT研究[21]

該研究入組了251例懷疑冠心病的患者，先行CCTA，后做CCA，其中100例之后入組的患者要求CCTA在直徑≥2 mm的血管中至少有一處狹窄30%～90%的病變，對同一病變由不同試驗(yàn)室分別測定CT-FFR和有創(chuàng)FFR。FFR和CT-FFR還是以≤0.8為陽性標(biāo)準(zhǔn)。以患者為分析對象，CT-FFR的相對敏感度、特異度、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為86%、79%、93%和65%，診斷準(zhǔn)確度為81%。而以血管為分析對象，CT-FFR的相對敏感度、特異度、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為84%、86%、95%和61%，診斷準(zhǔn)確度為86%。與DeFACTO研究的結(jié)果類似，CT-FFR比單純CCTA對心肌缺血病變的各項(xiàng)診斷能力都有所提高，其中最具代表性的一項(xiàng)數(shù)據(jù)是CT-FFR正確識別出了68%的單純CCTA假陽性結(jié)果，即CCTA提示為重度狹窄的患者中，68%的患者CT-FFR測量值≥0.8，最終有創(chuàng)FFR測量值也是≥0.8。應(yīng)用到臨床中可以有效減少不必要的有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影，節(jié)約大量資源(表1、2)。

3 CT-FFR的臨床應(yīng)用前景

3.1 臨床應(yīng)用中的優(yōu)勢

目前來看，CT-FFR最適用于低中危患者的冠心病評估：對可疑冠心病先行CCTA，然后測定狹窄>30%病變的CT-FFR，根據(jù)CT-FFR值決定是否進(jìn)一步行有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影。圖1為推薦的CT-FFR臨床工作流程。如前所述，CT-FFR較單純CCTA特異性提高，降低了假陽性率，避免了不必要的有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影。

表1 以血管為分析對象時(shí)的研究結(jié)果對比(%)

表2 以患者為分析對象時(shí)的研究結(jié)果對比(%)

圖1 CT-FFR的臨床工作流程

2015年公布的PLATFORM研究是為了驗(yàn)證在穩(wěn)定型胸痛患者中CT-FFR指導(dǎo)的診斷流程與傳統(tǒng)冠心病診斷流程相比是否能減少不必要的有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影[22]。在11個(gè)中心共入組584例可疑冠心病患者，其中CT-FFR組297例，傳統(tǒng)流程組(對照組)287例。CT-FFR組患者均進(jìn)行CCTA檢查，如有狹窄>30%病變予測定CT-FFR，CT-FFR數(shù)值<0.8則行有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影檢查。而對照組則按照傳統(tǒng)習(xí)慣直接行有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影或先行無創(chuàng)檢查(包括單純CCTA、負(fù)荷試驗(yàn)等)再決定是否行有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影。結(jié)果顯示，對照組行有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者中有73%未見明顯狹窄，而CT-FFR組相應(yīng)的比例僅有12%。另外，在90 d和1年隨訪時(shí)，根據(jù)CT-FFR結(jié)果取消有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影的患者中未發(fā)生不良臨床事件(包括死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建等)[22-23]。該研究證實(shí)了CT-FFR的臨床可行性和安全性。Norgaard等[24]組織的一項(xiàng)單中心觀察研究也得出了相似的結(jié)論。另外，Hlatky等[25]對PLATFORM研究的數(shù)據(jù)中生活質(zhì)量評分和醫(yī)療資源花費(fèi)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CT-FFR組改善了患者生活質(zhì)量并大大降低了醫(yī)療資源花費(fèi)，兩組人均花費(fèi)分別為7 343美元和10 734美元。

ADVANCE注冊研究[26]是2018年新發(fā)表的一項(xiàng)真實(shí)世界的多中心前瞻性研究，共入組了2015—2017年來自歐洲、北美和日本38家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的5 083例可疑穩(wěn)定型冠心病患者，均進(jìn)行了CCTA檢查并至少有一處狹窄>30%。研究人員先根據(jù)CCTA結(jié)果給每位患者制定一項(xiàng)初步診療方案，包括進(jìn)一步檢查(主要指有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影)、藥物治療、介入治療或冠狀動(dòng)脈移植術(shù)，隨后進(jìn)行CT-FFR檢測，再結(jié)合CCTA和CT-FFR的結(jié)果對診療方案進(jìn)行調(diào)整。結(jié)果顯示，結(jié)合了CT-FFR結(jié)果后66.9%的患者改變了診療方案，其中初步建議進(jìn)一步檢查(主要指有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影)的患者中有70%未行有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影，初步建議行介入治療或冠狀動(dòng)脈移植術(shù)的患者中有25%未行有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影，而且最終有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果陰性(沒有血管狹窄>50%)的比例在CT-FFR≤0.8組和CT-FFR>0.8組分別為14.4%和43.8%，CT-FFR≤0.8組行有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影的患者中72.3%均進(jìn)行了血運(yùn)重建，表明CT-FFR可明顯減少不必要的有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影。在90 d隨訪時(shí)，CT-FFR>0.8的1 592例患者中無1例發(fā)生死亡、心肌梗死或緊急血運(yùn)重建，表明CT-FFR>0.8與良好的短期預(yù)后相關(guān)。上述真實(shí)世界研究結(jié)果再次證實(shí)了CT-FFR的臨床可行性和安全性。

3.2 臨床應(yīng)用中的限制

CT-FFR的臨床應(yīng)用也有一些不足和限制。因?yàn)镃T-FFR計(jì)算是基于CCTA圖像數(shù)據(jù)的，所以檢查過程中患者的移動(dòng)或呼吸幅度過大、血管彌漫鈣化、先前置入過支架、人工瓣膜、時(shí)相選擇不恰當(dāng)?shù)扔绊憟D像質(zhì)量的因素也會降低CT-FFR的準(zhǔn)確率[27-28]。在DeFACTO、NXT和PLATFORM研究中，有11%～13%的患者CCTA圖像不適合行CT-FFR計(jì)算。另外，嚴(yán)重肥胖和有心房顫動(dòng)等心律失常的患者不適合行CT-FFR檢查，即使沒有心律失常，也最好應(yīng)用β受體阻滯劑把心室率控制在60～65次/min以內(nèi)[29]。目前，HeartFlow是唯一通過美國FDA認(rèn)證的軟件，它對計(jì)算機(jī)性能要求很高，而且計(jì)算過程長達(dá)8 h，這就只能用于穩(wěn)定型冠心病患者，不適合用于急診胸痛的患者，新的計(jì)算方法(人工智能機(jī)器深度學(xué)習(xí))有希望克服這個(gè)問題[30]，但還需更多的研究證實(shí)其臨床應(yīng)用可行性。關(guān)于CT-FFR的正常范圍，目前還無統(tǒng)一定論，大多數(shù)研究參考了有創(chuàng)FFR，設(shè)定≤0.8為異常值，這還需要進(jìn)一步研究和討論[31]。還有就是花費(fèi)的問題，目前美國CT-FFR價(jià)格約為1 500美元，與單純CCTA相比還是明顯提高的。另外，CT-FFR指導(dǎo)臨床策略的長期預(yù)后還需進(jìn)一步的研究去評價(jià)。

4 小結(jié)

CCTA是目前臨床上應(yīng)用廣泛的一種冠心病無創(chuàng)診斷方法，但有一定的假陽性率，導(dǎo)致一些不必要的有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影。CT-FFR技術(shù)是通過對CCTA圖像數(shù)據(jù)的進(jìn)一步處理和計(jì)算對缺血做出功能性診斷，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了其診斷穩(wěn)定型冠心病的準(zhǔn)確性及臨床可行性和安全性。但由于圖像質(zhì)量及計(jì)算方法等問題，也有一些不足和限制。隨著人工智能等技術(shù)的發(fā)展和更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，相信CT-FFR在未來冠心病診斷等方面會有廣闊的應(yīng)用前景。

利益沖突：無