復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨性癌痛的Meta分析

陳芝強(qiáng)，李澤云，李菁，孫玲玲

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，湖南 長(zhǎng)沙 410007；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510405

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，多見于乳癌、肺癌、腎癌等惡性腫瘤，大多以溶骨性破壞為主，出現(xiàn)骨痛、活動(dòng)受限、病理性骨折、高鈣血癥及脊髓壓迫等骨相關(guān)事件（skeletal related event，SRE）。尤其是骨痛，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害[1]。隨著現(xiàn)代腫瘤診療技術(shù)的不斷發(fā)展，惡性腫瘤患者的生存時(shí)間得以延長(zhǎng)，骨性癌痛發(fā)生率也因此逐年上升[2]。目前臨床上廣泛應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物治療骨性癌痛，其作用機(jī)制為抑制相關(guān)破骨細(xì)胞的成熟并誘導(dǎo)其凋亡，使其不能在骨質(zhì)吸收部位黏附和聚集，且修復(fù)溶骨性改變，有效預(yù)防和延緩SRE的發(fā)生[3，4]。唑來(lái)膦酸為第三代雙膦酸鹽類藥物，其抗骨溶解效力是一代不含氟雙膦酸鹽的2000倍，是二代含氟雙膦酸鹽的200倍。但其臨床鎮(zhèn)痛效果并不十分顯著，且臨床用藥后患者均會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、腎功能損害、惡心、下頜骨壞死、類流感樣癥狀等副作用，影響患者生存質(zhì)量[5]。

單一治療手段治療骨性癌痛的效果在臨床上并不令人滿意，腫瘤綜合治療原則的提出符合臨床腫瘤治療的要求，采用多種方法聯(lián)合治療以達(dá)到提高臨床療效和保障生活質(zhì)量的目的。中醫(yī)藥是我國(guó)的偉大寶庫(kù)，中醫(yī)藥可應(yīng)用于腫瘤治療的各個(gè)階段。其止痛起效緩慢，作用不及西藥止痛效力，但毒副作用輕微，具有簡(jiǎn)驗(yàn)廉便的特點(diǎn)，在腫瘤綜合治療中的作用逐漸突顯。最新研究表明，復(fù)方苦參注射液（Compound Kushen Injection，CKI）可以通過(guò)直接阻斷TRPV1信號(hào)和間接抑制腫瘤生長(zhǎng)來(lái)減輕癌性疼痛[6]。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)骨性癌痛已經(jīng)取得較高療效的基礎(chǔ)上，合并使用中醫(yī)藥能優(yōu)化腫瘤治療，此觀點(diǎn)尚存在爭(zhēng)議。因此本文通過(guò)對(duì)CKI聯(lián)合唑來(lái)膦酸對(duì)比單用唑來(lái)膦酸治療骨性癌痛進(jìn)行Meta分析，以期為治療骨性癌痛提供一定臨證用藥參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：語(yǔ)種為中英文，且公開發(fā)表于國(guó)內(nèi)外的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象：惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，原發(fā)癌均經(jīng)病理證實(shí)；ECT骨掃描或CT、MRI檢查診斷為單發(fā)或多發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌，臨床上存在骨痛癥狀。年齡、種族、國(guó)籍、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療，對(duì)照組單用唑來(lái)膦酸治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：至少包含①疼痛緩解率，②發(fā)熱發(fā)生率，③皮疹發(fā)生率，④胃腸道反應(yīng)發(fā)生率等不良反應(yīng)其中一項(xiàng)。其中①為主要結(jié)局指標(biāo)，其余為次要結(jié)局指標(biāo)；①為療效指標(biāo)，其余為安全性指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：Jadad評(píng)分為0或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；單純描述性研究；資料無(wú)法提取的文獻(xiàn)。

1.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

按數(shù)字分級(jí)法，采用0～10分將疼痛程度由輕到重分劃分為四個(gè)等級(jí)，其中，0分表示無(wú)痛，1～3分表示輕度疼痛，4～6分表示中度疼痛，7～10分表示重度疼痛。治療前后各評(píng)價(jià)1次，治療后疼痛完全消失或＞2個(gè)級(jí)差為完全緩解（CR）；＞1個(gè)級(jí)差為部分緩解（PR）；疼痛較給藥前減輕，止痛藥用量減少，但≤1個(gè)級(jí)差為輕度緩解（MR）；疼痛較治療前無(wú)變化或加重為無(wú)效（NR）。疼痛緩解率=（CR+PR+MR）/總例數(shù)×l00%

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochranelibrary、Pubmed、EMbase、CNKI、維普、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)收集關(guān)于復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨性癌痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中文檢索詞以“復(fù)方苦參注射液”、“唑來(lái)膦酸”、“骨性癌痛”、“骨轉(zhuǎn)移癌骨痛”、“惡性腫瘤”為檢索詞進(jìn)行全部字段檢索，英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“Compound Kushen injection”、“Zoledronic acid”、“Osseous metastasis”、“Ostealgia”為主要檢索詞，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2018年10月之前。

1.4 文獻(xiàn)資料提取

在納入與排除標(biāo)準(zhǔn)上，由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立篩選相關(guān)文獻(xiàn)，擯棄明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后再交叉查對(duì)結(jié)果，如遇分歧，由第三方參與磋商來(lái)決定。用Endnote文獻(xiàn)管理軟件和Excel辦公軟件管理和提取研究資料，資料提取項(xiàng)目包含：①基礎(chǔ)資料：第一作者、年齡、性別、文獻(xiàn)發(fā)表年份、病例數(shù)；②干預(yù)措施和對(duì)照措施；③結(jié)局指標(biāo)：疼痛緩解率、發(fā)熱、皮疹、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具5.1.0版分別從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實(shí)施、不完整數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告、其他偏倚6個(gè)方面對(duì)納入的RCTs進(jìn)行評(píng)價(jià)。每一個(gè)條目的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為低、未知、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)3種。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究按Jadad量表進(jìn)行評(píng)分，得分為1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用RevMan5.3版軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）；連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（MD），兩者均以95%置信區(qū)間（即95%CI）表示。若異質(zhì)性檢驗(yàn)得出的結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.1，I2≤50%），則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，若（P＜0.01，I2＞50%），則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選過(guò)程

初次檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)共59篇，CNKI 35篇，VIP 5篇，萬(wàn)方5篇，Cochane library 4篇，Pubmed 7篇，EMbase 1篇以及Clinical Trials 2篇。剔重、閱讀題目和摘要初篩剩30篇，對(duì)全文全面閱讀、多次篩查剩余7篇，最后納入了7個(gè)[7-13]隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，總共有558例患者，文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本特性及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的7篇文獻(xiàn)共有558例患者，其中試驗(yàn)組有283例，對(duì)照組有275例，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。報(bào)道疼痛緩解率的有6篇[7-9，11-13]，報(bào)道發(fā)熱發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的有 4 篇[8，10，12，13]，報(bào)道皮疹發(fā)生率的有3篇[8，10，12]。在7篇RCT中，報(bào)道具體隨機(jī)方法的文獻(xiàn)有4篇[7-10]，3篇[11-13]未報(bào)告具體采用的隨機(jī)方法，所有試驗(yàn)均未提及實(shí)施盲法和分配隱藏，Jadad評(píng)分最高僅為2分，共3篇[7，8，10]，最低分1分，共4篇[9，11-13]，納入文獻(xiàn)均為低質(zhì)量研究，結(jié)果見表1。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2、圖3。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 疼痛緩解率的Meta分析

共納入 6個(gè) RCT[7-9，11-13]，共有 448 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，I2=0%），可采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌骨痛的疼痛緩解率的合并分析效應(yīng)為OR為 3.20（95%CI：1.97～5.21，P＜0.01），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組的疼痛緩解率比對(duì)照組高，說(shuō)明復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨性癌痛與單用唑來(lái)膦酸相比具有更高的療效性，見圖4。

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.3.2.1 發(fā)熱發(fā)生率的Meta分析

共納入 4 個(gè) RCT[8，10，12，13]，共有 341 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，I2=0%），可采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨性癌痛的發(fā)熱發(fā)生率的合并分析效應(yīng)為OR為0.81（95%CI：0.34～1.97，P＞ 0.05），差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

2.3.2.2 皮疹發(fā)生率的Meta分析

共納入3 個(gè) RCT[8，10，12]，共有 268 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，I2=0%），可采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨性癌痛的皮疹發(fā)生率的合并分析效應(yīng)為OR為0.45（95%CI：0.10～2.02，P＞ 0.05），差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。

2.3.2.3 胃腸道發(fā)生率的Meta分析

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

圖4 疼痛緩解率森林圖

圖5 發(fā)熱發(fā)生率森林圖

共納入 4 個(gè) RCT[8，10，12，13]，共有 341 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，I2=0%），可采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨性癌痛的胃腸道發(fā)生率的合并分析效應(yīng)為OR為1.00（95%CI：0.43～2.33，P＞0.05），差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖7。

2.4 發(fā)表偏倚和敏感性分析

對(duì)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨性癌痛的疼痛緩解率進(jìn)行“漏斗圖”分析。由圖示可知，分布對(duì)稱程度較好，表明本研究不存在明顯的偏倚。文獻(xiàn)位于斜線內(nèi)，結(jié)合森林圖提示不存在異質(zhì)性。納入文獻(xiàn)大多數(shù)分布于漏斗圖上方，提示標(biāo)準(zhǔn)誤較小（見圖8）。另外，對(duì)納入的研究文獻(xiàn)逐個(gè)剔除進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)任一文獻(xiàn)剔除前后結(jié)果沒有發(fā)生較大改變。表明整個(gè)研究結(jié)果較為可信。

圖6 皮疹發(fā)生率森林圖

圖7 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率森林圖

圖8 疼痛緩解率漏斗圖

3 討論

3.1 主要結(jié)論

目前認(rèn)為骨性癌痛產(chǎn)生的機(jī)制為：腫瘤浸潤(rùn)至骨膜、軟組織；腫瘤細(xì)胞分泌的物質(zhì)刺激破骨細(xì)胞，促使溶骨過(guò)程加快，破壞骨吸收與骨形成之間的平衡，造成溶骨性骨破壞；癌細(xì)胞及周圍炎癥細(xì)胞分泌前列腺素（PG）、白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥介質(zhì)，作用于腦干周圍痛覺感受器增加痛覺[9]。復(fù)方苦參注射液是由苦參、白土苓等多味中草藥經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)加工而成的中藥成方制劑，具有清利濕熱、涼血解毒、散結(jié)鎮(zhèn)痛之功效。復(fù)方苦參注射液含有苦參堿、氧化苦參堿、脫氫苦參堿、皂苷等多種活性抗腫瘤成分[14]，具有抗癌、升高白細(xì)胞、增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的免疫作用等多重功效，且可以通過(guò)減輕機(jī)體對(duì)于疼痛的反應(yīng)起鎮(zhèn)痛的作用[9]。藥理研究及臨床研究初步表明，復(fù)方苦參注射液主要成分苦參堿和氧化苦參堿在腫瘤治療中起重要作用，可影響CD44v6蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞增殖[15]。其能影響端粒酶和Bel-2原癌基因的表達(dá)，直接殺滅癌細(xì)胞[15]，具有控制癌性疼痛、抗腫瘤、提高生活質(zhì)量等作用[16]。

本研究共納入了7個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，總共558例患者，而文獻(xiàn)都來(lái)源于國(guó)內(nèi)，國(guó)外尚無(wú)聯(lián)合用藥的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分最高僅有2分，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。Meta分析表明：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌骨痛的疼痛緩解率與單用唑來(lái)膦酸相比，優(yōu)于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在發(fā)熱、皮疹、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率上，兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明聯(lián)合用藥未明顯增加毒副反應(yīng)。

3.2 局限性探討

本次Meta分析最終納入7個(gè)研究，仍存在以下不足：（1）納入研究所檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)僅限中英文，且沒有對(duì)未發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索；（2）Jadad質(zhì)量評(píng)分均不高于2分。7個(gè)研究中，只有4個(gè)研究報(bào)道了具體恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法，無(wú)報(bào)道隨機(jī)化隱藏、是否采用盲法。（3）納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，質(zhì)量較低，結(jié)果可能僅適用于中國(guó)，結(jié)論的推廣仍需大量高質(zhì)量的RCT去支持。

3.3 結(jié)論的應(yīng)用和展望

復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨性癌痛具有良好的協(xié)同作用，能促進(jìn)療效，明顯緩解疼痛，改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，從而增加患者對(duì)手術(shù)、放化療的耐受性，且聯(lián)合用藥未明顯增加毒副反應(yīng)?？傊瑥?fù)方苦參注射液可應(yīng)用于惡性腫瘤的輔助治療，其與唑來(lái)膦酸聯(lián)合治療骨性癌痛是腫瘤綜合治療的可行方法，充分發(fā)揮了中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的特點(diǎn)。本次Meta分析結(jié)果顯示兩者聯(lián)用有效率比單用唑來(lái)膦酸高，且不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨性癌痛適合在臨床上進(jìn)一步推廣研究。