結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)防和治療腹腔用藥中國專家共識（V 2019）

中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會腹膜腫瘤專業(yè)委員會

一、背景

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類的健康。全世界每年約有120萬新發(fā)病例，約60萬人死于該疾病。根據(jù)中國國家癌癥中心發(fā)表的2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均位居前列，其中新發(fā)病例37.6萬，死亡病例19.1萬［1］。腫瘤轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因，結(jié)直腸癌最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位是肝、肺、腹膜。有7%～15%的患者在初始手術(shù)時便已發(fā)現(xiàn)存在腹腔種植轉(zhuǎn)移，另有4%～19%的患者在根治術(shù)后出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高達(dá)25%～30%，還有3%的患者唯一的轉(zhuǎn)移部位是腹膜轉(zhuǎn)移［2-4］。由于腹膜轉(zhuǎn)移的診斷、治療手段效果不理想，相比于沒有腹膜轉(zhuǎn)移的患者，存在腹膜轉(zhuǎn)移者往往預(yù)后更差，無病生存期和總生存期都更短。因此，對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防，減少腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生是上策，也是提高結(jié)直腸癌治愈率的有效途徑。因?yàn)檫@種不同轉(zhuǎn)移部位的異質(zhì)性，第八版AJCC分期已將腹膜轉(zhuǎn)移作為單獨(dú)的M1c期，以區(qū)別于肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［5］。

二、臨床特點(diǎn)

結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移因早期腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)較小，多無特異性臨床表現(xiàn)，故患者往往遷延到出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀才去就診，比如頑固性腹痛，持續(xù)性腸梗阻及難治性腹腔積液，患者生活質(zhì)量下降明顯，所以給我們早期診斷和治療提出了很高要求。臨床上通過典型征象確診者多已屬晚期，目前可供選擇的主要影像學(xué)檢查手段主要為CT、MRI及PETCT，再結(jié)合腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA19-9的聯(lián)合檢測來診斷腹膜轉(zhuǎn)移［6］。增強(qiáng)CT診斷結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的敏感度為25%～100%，特異度為78%～100%［7］。但對于體積較小的腹膜結(jié)節(jié)的診斷存在一定的局限性，對于直徑小于1 cm的腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，CT診斷的敏感度僅為25%～50%［8］。除了常規(guī)CT檢查外，還可以考慮進(jìn)行PET-CT檢查，其敏感度和特異度分別為78%～97%和55%～90%［8］。MRI特別是應(yīng)用擴(kuò)散加權(quán)功能成像（diffusion weighted imaging，DWI）以輔助小轉(zhuǎn)移灶的檢出，其敏感度及特異度分別為90%和95.5%［8-9］。對于無法明確性質(zhì)的小病灶，可試行超聲或CT引導(dǎo)下穿刺活檢進(jìn)行細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢測。對于存在腹腔積液的患者，應(yīng)進(jìn)行腹腔積液細(xì)胞學(xué)檢測。此外，胃腸道造影檢查可以觀察腸管蠕動及造影劑通過的時間，判斷胃腸動力、腸道是否梗阻及腸系膜是否攣縮，這是判斷腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)禁忌證的重要手段。對于血液學(xué)及影像學(xué)懷疑的早期腹膜轉(zhuǎn)移患者，可進(jìn)行診斷性腹腔鏡探查確定是否存在腹膜轉(zhuǎn)移以及腫瘤負(fù)荷情況［10］。對于已經(jīng)明確存在腹膜轉(zhuǎn)移的患者，腹腔鏡探查可以明確PCI指數(shù)及轉(zhuǎn)移灶的可切除性，據(jù)此制定臨床治療策略。

三、同時性和異時性腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制

按照結(jié)直腸癌原發(fā)灶和腹膜轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時間，可分為“同時性腹膜轉(zhuǎn)移（synchronous peritoneal metastases）”和“異時性腹膜轉(zhuǎn)移（metachronous peritoneal metastases）”，參考最新的肝轉(zhuǎn)移治療指南［11］，從指導(dǎo)治療意義上，我們將同時性腹膜轉(zhuǎn)移定義為“在結(jié)直腸癌確診時即發(fā)現(xiàn)的腹膜轉(zhuǎn)移”；將異時性腹膜轉(zhuǎn)移定義為“結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的腹膜轉(zhuǎn)移”。

結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生的主要因素是游離癌細(xì)胞（free cancer cell，F(xiàn)CC）的存在。在腫瘤的生長過程中，原發(fā)灶可以穿透腸壁漿膜層向周圍組織或臟器浸潤性生長，造成癌細(xì)胞的脫落，可能在實(shí)施手術(shù)前，T4期的患者腹腔內(nèi)就已經(jīng)存在游離癌細(xì)胞的種植轉(zhuǎn)移，同時性腹膜轉(zhuǎn)移正是由于這種自然因素的存在而形成的。

異時性腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生除了上述由于腫瘤自身的因素造成腹腔游離癌細(xì)胞的存在，另一個主要原因是在術(shù)中由醫(yī)源性因素導(dǎo)致，指在實(shí)施手術(shù)治療過程中，術(shù)者未嚴(yán)格遵循無瘤原則，擠壓腫瘤造成侵及漿膜層的癌細(xì)胞脫落，或癌細(xì)胞自切斷的淋巴管、血管或腸腔內(nèi)隨淋巴液、血液或腸液溢出到腹腔。此外，手術(shù)導(dǎo)致患者的腹膜損傷，患者自身的抵抗能力下降等，也使得癌細(xì)胞種植和生長的速度加快?！胺N子土壤”學(xué)說是目前學(xué)術(shù)界認(rèn)可度較高的腹膜轉(zhuǎn)移的理論機(jī)制，該理論認(rèn)為腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生取決于腫瘤細(xì)胞和腹膜的微環(huán)境［12］。腫瘤細(xì)胞分泌的一系列細(xì)胞因子參與細(xì)胞外基質(zhì)的生成與成熟，最終促使游離癌細(xì)胞的浸潤及黏附［13-14］。因此，防止游離癌細(xì)胞腹腔種植的最佳時間應(yīng)是術(shù)中或手術(shù)后早期。

四、腹腔治療的分類和優(yōu)勢

目前認(rèn)為，腹腔治療手段主要包括手術(shù)、腹腔用藥、物理方法（高溫）、放射性粒子植入等。以腹腔化療為代表的腹腔用藥可以有效清除腹腔游離癌細(xì)胞。這適用于結(jié)直腸癌根治術(shù)中或術(shù)后早期使用以預(yù)防異時性腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生，或在徹底的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）后配合使用以達(dá)到細(xì)胞學(xué)減滅的目的。腹腔化療又包括腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）和腹腔灌注化療（intraperitonealchemoperfusion，ICP）以及腹腔緩釋劑的應(yīng)用。由于腹腔化療為一種高選擇的區(qū)域化療，與全身靜脈化療相比，腹腔化療有明顯的藥代動力學(xué)優(yōu)勢：（1）能夠促使藥物與腹腔游離癌細(xì)胞直接接觸，起到直接殺滅腫瘤的作用；（2）藥物通過腹膜及腸系膜吸收，經(jīng)門靜脈系統(tǒng)直接匯入肝臟，因此對于肝臟的微小轉(zhuǎn)移灶具有殺滅作用；（3）腹膜-血漿屏障的存在能夠延緩藥物的吸收，使腹腔維持長時間高水平的藥物濃度，更由于肝臟首劑效應(yīng)，化療藥物進(jìn)入到體循環(huán)的藥量有限，減少了藥物的全身毒副作用，可產(chǎn)生最大限度藥物劑量耐受性［15］；（4）術(shù)中和術(shù)后早期腹腔化療時，腹腔內(nèi)尚未形成粘連，藥物可以均勻有效到達(dá)腹腔內(nèi)各個間隙，與潛在病灶充分接觸，且根治性手術(shù)或減瘤術(shù)創(chuàng)造了化療干預(yù)腹腔殘留癌細(xì)胞的最佳機(jī)會窗，此時患者體內(nèi)的癌細(xì)胞負(fù)荷小，化療藥物可達(dá)到較好效果。在此基礎(chǔ)上，HIPEC更可通過熱效應(yīng)，造成癌細(xì)胞的不可逆損傷，增加化療藥物的滲透深度，并產(chǎn)生熱協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)化療藥物的抗癌活性［16-17］。

五、預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制、措施、適應(yīng)證

預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移主要是預(yù)防異時性腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生，也就是在結(jié)直腸癌根治術(shù)中或術(shù)后早期采取一系列措施防止游離癌細(xì)胞向腹腔播散，并殺滅腹腔已經(jīng)存在的游離癌細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生異時性腹膜轉(zhuǎn)移的高危因素包括：（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶穿孔或破潰；（2）伴有同時性卵巢轉(zhuǎn)移；（3）T4期腫瘤；（4）原發(fā)灶非R0切除；（5）腹腔游離癌細(xì)胞陽性；（6）黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌；（7）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)清掃不徹底等［18］。除這些客觀因素（患者因素）以外，如前所述的醫(yī)源性因素也是導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的重要原因。我們希望采取一系列的預(yù)防措施，降低腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，包括：（1）在手術(shù)過程中嚴(yán)格按照規(guī)范的術(shù)式如TME、CME等操作，嚴(yán)格遵守?zé)o瘤規(guī)范如整塊切除、不接觸腫瘤、優(yōu)先結(jié)扎離斷血管、銳性解剖分離等操作，取出標(biāo)本時注意使用標(biāo)本袋及切口保護(hù)器，解除氣腹壓力后再取出Trocar，杜絕醫(yī)源性因素造成游離癌細(xì)胞的生成和種植；（2）對于非醫(yī)源性因素造成的腹腔游離癌細(xì)胞的存在，或醫(yī)源性因素造成游離癌細(xì)胞的播散，可以考慮標(biāo)本取出后應(yīng)用蒸餾水腹腔灌洗，因低滲導(dǎo)致游離癌細(xì)胞的膨脹、破裂，然后再進(jìn)行預(yù)防性腹腔化療進(jìn)一步清除FCC。建議預(yù)防性腹腔化療應(yīng)用于如下情況：（1）同時性卵巢轉(zhuǎn)移，已與原發(fā)灶同時完全切除；（2）原發(fā)灶穿孔；（3）T4期腫瘤；（4）術(shù)中腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞檢測陽性；（5）原發(fā)灶非R0切除。雖然目前腹腔化療作為預(yù)防性手段的臨床證據(jù)尚不充足，對于有HIPEC治療經(jīng)驗(yàn)的中心，可通過臨床研究進(jìn)一步探討術(shù)中或術(shù)后早期預(yù)防性HIPEC治療的作用。對于沒有HIPEC治療經(jīng)驗(yàn)的中心，或術(shù)前MDT團(tuán)隊評估腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險較低的患者，或術(shù)中有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者評估腹腔游離癌細(xì)胞播散可能較小的患者，可通過各種干預(yù)手段并注重臨床試驗(yàn)研究以獲取更多證據(jù)。

六、腹膜轉(zhuǎn)移治療的機(jī)制、措施、適應(yīng)證

對于已經(jīng)存在同時性或異時性腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，需經(jīng)過MDT討論決定，對合適的患者首先進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）以清除腹膜及腹盆腔肉眼可見癌組織，徹底的CRS手術(shù)要求達(dá)到CC0-1的減瘤程度（即無腹膜殘余瘤或殘余瘤直徑＜2.5 mm），即組織學(xué)根治。然后再輔助以各種腹腔治療手段，包括治療性的HIPEC，最大程度清除游離癌細(xì)胞、殘余癌組織和亞臨床病灶，達(dá)到細(xì)胞學(xué)根治，大量文獻(xiàn)報道CRS＋HIPEC可以明顯提高結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的總生存期和無病生存期［19-20］。若在有經(jīng)驗(yàn)的治療中心評估原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶能進(jìn)行R0切除或最大程度細(xì)胞減滅（CC0-1），且無遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，下列情況可行治療性HIPEC：①年齡20～80歲，根據(jù)臨床情況具體評估；②KPS評分＞70分；③術(shù)中腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞檢測陽性；④非廣泛性腹膜轉(zhuǎn)移（PCI＜20）。禁忌證：①年齡＞80歲或＜20歲；②術(shù)前常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處器官（肝臟、肺、腦或全身骨）多處轉(zhuǎn)移或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③小腸系膜中-重度攣縮；④常規(guī)手術(shù)有明確禁忌證［21］。

術(shù)后輔助HIPEC首次治療應(yīng)在CRS后立即進(jìn)行，先用溫?zé)嵴麴s水沖洗腹盆腔，置管完成后采用閉合式或開放式HIPEC，將化療藥加入2 L/m2生理鹽水或葡萄糖蒸餾水混合液（根據(jù)采用的化療藥物決定），加熱至44～45 ℃后，開始腹腔灌注，灌注速度為400～600 mL/min，并維持腹腔內(nèi)化療藥液恒溫在43 ℃，持續(xù)60～120 min［22］。間隔24～48 h后重復(fù)HIPEC，共3～5次，所使用的藥物方案可見第七章節(jié)。

七、腹腔用藥的種類、機(jī)制與應(yīng)用

迄今為止，腹腔用藥的藥物、劑量、時間、藥物組合等各種方案種類繁多，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范［22］，這在腹腔用藥的臨床應(yīng)用已成為一個關(guān)鍵問題，對標(biāo)準(zhǔn)化的要求迫在眉睫，因此，目前對腹腔用藥的各種治療方案有必要進(jìn)行重新評估，對其有更全面的認(rèn)識，并形成更規(guī)范化的治療模式。

目前腹腔用藥的種類主要包括化療藥物、靶向藥物和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。

（一）化療藥物

針對結(jié)直腸癌預(yù)防及治療性腹腔化療的藥物選擇需滿足如下特點(diǎn)：其一，結(jié)直腸癌全身化療的有效藥物；其二，符合腹腔化療的藥物特點(diǎn)。理想的腹腔化療藥物應(yīng)具有如下特點(diǎn)，藥物必須能通過自身或其代謝產(chǎn)物有效殺死腫瘤細(xì)胞、較高的腹腔濃度、較低的腹腔通透性、較小的腹膜刺激性、較強(qiáng)的腫瘤組織穿透能力［23］。其他需要考慮的因素還有使用單藥還是聯(lián)合化療藥物，以及化療藥物的敏感性。腹腔（IP）/靜脈（IV）的曲線下面積（AUC）比是一個重要指標(biāo)，它量化了治療過程中預(yù)期的劑量強(qiáng)度，比值越高，藥物在腹腔的生物利用度越高。結(jié)直腸常用的腹腔化療藥物如5-FU的IP/IV的AUC比高達(dá)250，絲裂霉素（mitomycin C，MMC）為23.5，奧沙利鉑為16，順鉑為21，洛鉑為7.2，這也就意味著腹腔的藥物濃度可高達(dá)血漿的數(shù)十至數(shù)百倍［24］。

目前可用于結(jié)直腸癌腹腔化療的藥物根據(jù)化療藥物作用的分子靶點(diǎn)分為：（1）作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，包括鉑類化合物（如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、洛鉑）和MMC，這些藥物都是細(xì)胞周期非特異性的；（2）影響核酸合成的藥物，包括胸腺核苷合成酶抑制劑（氟尿嘧啶、雷替曲塞），這些藥物是細(xì)胞周期特異性的；（3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑伊立替康，為細(xì)胞周期S期特異性。最佳腹腔化療模式的關(guān)鍵是選擇一種或幾種最適于在腹腔內(nèi)使用的化療藥物。細(xì)胞周期非特異性藥物在機(jī)體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量增加而增加。而細(xì)胞周期特異性藥物影響療效的主要因素是時限，故在聯(lián)合化療方案中常常由兩類藥物共同應(yīng)用才能取得良好的臨床療效。所以在腹膜轉(zhuǎn)移治療性藥物的選擇上，應(yīng)選擇作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物如鉑類藥物與作用于核酸合成的藥物如氟尿嘧啶或雷替曲塞的聯(lián)合化療方案。而預(yù)防性藥物同樣可以選擇上述聯(lián)合化療方案，對于腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險較低的患者也可以選擇單一藥物方案。

目前腹腔化療藥物的劑量可分為按體表面積計算或按濃度計算。因?yàn)槿盱o脈化療是按照體表面積計算藥物劑量的，腹腔化療也可以照此計算所用的藥物劑量，而且有效腹膜接觸面積也與體表面積有一定相關(guān)性。但是，按照體表面積計算的藥物劑量是固定的，隨著使用灌注液體量的不同，腹腔藥物的濃度也隨之不同，腹腔藥物濃度越高，雖穿透組織深度也越深，但血漿濃度也會越高，毒副反應(yīng)也越嚴(yán)重?；谝陨显颍砂凑阵w表面積計算腹腔灌注液量以及藥物劑量。

1. 作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物

（1）MMC

2001年，Witkamp等［25］人用MMC建立了以體表面積mg/m2為基準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)的方案。在Verwaal的全球首個CRS＋HIPEC與全身化療比較的RCT研究中采用按體表面積35 mg/m2劑量的單藥MMC進(jìn)行90 min HIPEC的治療方案［20］。此后，國際上發(fā)表了數(shù)十篇結(jié)直腸癌使用各種單藥或聯(lián)合HIPEC方案，其中使用單藥MMC方案的研究占50%，單藥奧沙利鉑方案的研究占26%，還有MMC聯(lián)合順鉑的方案占12%，奧沙利鉑聯(lián)合伊立替康的方案占4%等。其中所使用的MMC劑量從10～50 mg/m2，最常使用的劑量為35 mg/m2，其他劑量標(biāo)準(zhǔn)還有mg、mg/L、mg/kg等。但國內(nèi)HIPEC方案與國際上差異較大，因MMC在多個省市斷貨，已經(jīng)不作為腹腔化療的常用藥物，通常使用同樣作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物鉑類化合物替代。

（2）鉑類化合物

國內(nèi)最為常用的腹腔化療藥物為鉑類化合物，第一代鉑類藥物為順鉑、第二代鉑類藥物有奈達(dá)鉑、卡鉑，第三代鉑類藥物有奧沙利鉑、洛鉑，主要是通過阻止DNA解旋解鏈以及轉(zhuǎn)錄、復(fù)制過程，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。奧沙利鉑是目前結(jié)直腸癌全身化療的一線治療藥物，也廣泛應(yīng)用于腹腔化療。國際上奧沙利鉑腹腔化療常用的劑量為460 mg/m2，但考慮到腹腔灌注期間藥物被灌注液的稀釋，如果按照使用2 L/m2的灌注液量，則奧沙利鉑的濃度可換算為230 μg/mL。奧沙利鉑采用460 mg/m2進(jìn)行30 min HIPEC治療的劑量標(biāo)準(zhǔn)最早是在2002年由Elias［26］建立的，此后國際上大約2/3的研究都采用奧沙利鉑單藥460 mg/m2的HIPEC方案。奧沙利鉑標(biāo)準(zhǔn)靜脈化療劑量為85 mg/m2，換算血液濃度約為35 μg/mL，而在著名的PRODIGE 7研究中，奧沙利鉑的劑量在開放式HIPEC中使用360 mg/m2，閉合式的HIPEC則使用460 mg/m2的劑量，按體表面積2 L/m2溶于灌注液中，換算奧沙利鉑的濃度分別為180 μg/mL和230 μg/mL，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過靜脈化療血液濃度［27］，所以單純增加腹腔藥物濃度的有效性仍有待進(jìn)一步證實(shí)。因奧沙利鉑是細(xì)胞周期非特異性藥物，除了藥物濃度以外，暴露時間是鉑類藥物細(xì)胞毒性的另一決定因素。在國內(nèi)的HIPEC治療中，單次普遍采用60～90 min的時長，并重復(fù)3次，總時長較PRODIGE 7研究延長了6～9倍的時間，HIPEC時間過短可能是PRODIGE 7研究陰性結(jié)果的原因之一。通常認(rèn)為奧沙利鉑在氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，所以一般使用的灌注液為葡萄糖或葡萄糖蒸餾水的混合液，這種低滲溶液還可增加鉑類藥物在腫瘤細(xì)胞中的蓄積。所以治療性奧沙利鉑術(shù)后輔助HIPEC可使用2 L/m2的灌注液（葡萄糖或葡萄糖蒸餾水的混合液），200～350 mg/m2的劑量，灌注時長為60 min，重復(fù)3次。而對于符合預(yù)防性腹腔化療適應(yīng)證的患者，可在結(jié)直腸癌根治術(shù)后進(jìn)行如上劑量的單次HIPEC預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

同為第三代鉑類藥物的洛鉑為乳酸合鉑，水中溶解度大，穩(wěn)定性好，其抗癌譜與順鉑相似，抗癌活性較順鉑、卡鉑更強(qiáng)。此外，洛鉑沒有明顯腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性，消化道毒性也較輕，且與其他鉑類藥品無交叉耐藥性，目前主要用于肺癌惡性胸腔積液的胸腔灌注化療，也在一些臨床研究中探索腹腔化療的可行性。單中心預(yù)防性ICP研究表明，洛鉑術(shù)中ICP不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，對骨髓功能、肝腎功能無顯著影響，具有良好的安全性［28］。目前臨床研究中預(yù)防性洛鉑ICP的使用方法如下，可在手術(shù)結(jié)束時將溶解洛鉑的500～1 000 mL的灌洗液（洛鉑濃度配成120 mg/L）注入盆腹腔中，夾閉引流管4～6小時后打開引流管，將灌洗液引出。洛鉑在CRS術(shù)后輔助治療性HIPEC也在臨床探索中，尚需多中心隨機(jī)研究明確其安全性和有效性。

順鉑（cDDP）是第一代鉑類，通過形成DNA交聯(lián)物，造成DNA損傷，破壞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。并且順鉑的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示其熱協(xié)同作用良好［29］，在常溫ICP和HIPEC都可得到應(yīng)用。順鉑主要通過腎臟排泄，因此使用中需注意腎毒性。目前國際上順鉑的HIPEC方案主要是由Sugarbaker提出的：1.5 L/m2灌注液，50 mg/m2順鉑，90 min HIPEC［30］。

2. 影響核酸合成的藥物

（1）雷替曲塞

雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性抑制胸苷酸合成酶（thymidyiate synthase，TS）的合成，從而導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡，其作用于TS酶的葉酸結(jié)合部位，而5-FU作用于該酶的嘧啶結(jié)合部位，雷替曲塞抑瘤活性更高［31］，而且在常溫ICP和HIPEC都可得到應(yīng)用。進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)中預(yù)防性使用雷替曲塞ICP，操作簡便，具有良好的耐受性和安全性，并不增加術(shù)后嚴(yán)重不良反應(yīng)和毒副作用，而且單中心研究中證實(shí)雷替曲塞ICP組術(shù)后CEA水平較對照組更低，而且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.039）。目前由王錫山牽頭的雷替曲塞ICP預(yù)防結(jié)直腸癌根治術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的多中心RCT研究正在入組之中，相信研究結(jié)果會對高危腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的預(yù)防性ICP治療帶來光明的前景。目前由崔書中牽頭的HIPEC06多中心RCT研究擬探索cDDP 60 mg/m2和雷替曲塞3 mg/m2的聯(lián)合HIPEC方案對結(jié)直腸癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用。在治療性HIPEC方面，同樣可使用鉑類藥物與雷替曲塞的聯(lián)合方案，順鉑、奧沙利鉑、洛鉑都可與雷替曲塞聯(lián)合使用。

（2）氟尿嘧啶

氟尿嘧啶是一種具有廣譜作用的抗腫瘤藥物，且是各種有效的胃腸道腫瘤化療方案的重要組成部分，作用于TS酶嘧啶結(jié)合部位，強(qiáng)烈抑制胸苷單磷酸合成這一重要的DNA 復(fù)制過程［32］，而且其代謝產(chǎn)物5-氟尿苷二磷酸和5-氟尿苷三磷酸可與RNA結(jié)合作為第二條細(xì)胞毒作用通路。所以5-FU是一種細(xì)胞周期特異性藥物，且其半衰期較短，故其緩釋劑型目前廣泛應(yīng)用于符合預(yù)防性腹腔化療適應(yīng)證的患者。相關(guān)研究顯示，5-FU緩釋劑被植入腹腔后，不能大量進(jìn)入到血液循環(huán)中，故其全身毒副反應(yīng)均在可耐受范圍之內(nèi)［33］。雖然目前還缺乏多中心隨機(jī)對照臨床研究的高級別證據(jù)，但是我國已有累計數(shù)萬例的緩釋型氟尿嘧啶術(shù)中腹腔內(nèi)緩釋化療使用經(jīng)驗(yàn)，這與我國擁有自主研發(fā)的氟尿嘧啶的緩釋劑——中人氟安密切相關(guān)，其在術(shù)中可多點(diǎn)放置瘤床、術(shù)野和腹腔內(nèi)等癌細(xì)胞易脫落種植和轉(zhuǎn)移的部位，在高分子骨架和膜層技術(shù)的雙重控制下緩慢釋放，可長時間地維持有效濃度。但需要特別注意術(shù)中應(yīng)盡量均勻撒播，尤其是腹腔鏡輔助手術(shù)情況下，使藥物均勻地分布在腹腔及其相應(yīng)部位。應(yīng)避免在切口下放置藥物，避免在脈絡(luò)化的血管表面放置藥物，避免各種形式的單點(diǎn)集中給藥，尤其是血管旁集中給藥，在吻合口旁一般不推薦撒播藥物。

（二）靶向藥物和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

1. 靶向藥物

目前，分子靶向藥物貝伐單抗（avastin），一種阻斷VEGF-A活性的重組人源化單克隆抗體早已應(yīng)用于結(jié)直腸癌的治療。血管生成對于腫瘤組織的生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，這是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的血管生成因子誘導(dǎo)的，這一過程中的一個關(guān)鍵因素是VEGF-A，它與受體VEGFR-1、VEGFR-2結(jié)合，從而提高血管內(nèi)皮細(xì)胞的存活、增殖、遷移和分化［34］。Gremonprez等［35］進(jìn)行研究顯示貝伐單抗的預(yù)處理導(dǎo)致腫瘤結(jié)節(jié)中的間質(zhì)流體壓力顯著降低，這可使腹腔化療藥物的滲透深度更深，且藥物濃度更高。許多研究也表明貝伐單抗聯(lián)合不同的靜脈化療藥物可以有效的控制結(jié)直腸癌的腹膜轉(zhuǎn)移和腹腔積液［36］。也有學(xué)者研究腹腔應(yīng)用貝伐單抗的潛力，首先在術(shù)中及術(shù)后不同時間點(diǎn)監(jiān)測VEGF的腹腔內(nèi)水平，結(jié)果顯示患者腹腔內(nèi)存在血管內(nèi)皮生長因子，并且在CRS后其水平升高，術(shù)前新輔助貝伐單抗治療可顯著降低圍術(shù)期腹腔VEGF水平［37］。對于結(jié)直腸腹膜轉(zhuǎn)移患者，特別是腫瘤負(fù)荷高的患者術(shù)前可腹腔使用貝伐單抗降低PCI指數(shù)，爭取達(dá)到CC0-1的減瘤程度。其他分子靶向藥物包括抑制表皮生長因子受體（EGFR）相關(guān)因子的藥物來控制腫瘤細(xì)胞增殖和分化，這些藥物包括西妥昔單抗和帕尼單抗，其腹腔應(yīng)用前景還不明確。

2. 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmhTNF）為腫瘤生物免疫治療藥物，研究表明腫瘤壞死因子能直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，殺傷腫瘤細(xì)胞［38］，且對機(jī)體刺激輕微，可用于腹腔給藥，治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的惡性腹腔積液［39］，對于結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防性應(yīng)用正在開展相關(guān)研究探索。rmhTNF推薦劑量為300萬IU/次，30～50 mL生理鹽水稀釋，腹腔給藥，連續(xù)3次。

白介素2（IL-2）是淋巴因子，屬于生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。在腹腔內(nèi)存在大量的淋巴結(jié)和豐富的淋巴網(wǎng)，同時在腸壁內(nèi)也存在為數(shù)眾多的淋巴器官，較高濃度的IL-2進(jìn)入腹腔，作用于上述淋巴組織及器官，能夠有效地促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖并提高其殺傷能力，可用于結(jié)直腸癌惡性腹腔積液的患者［40］。

結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的腹腔用藥是一種區(qū)域治療，其后系統(tǒng)的全身化療仍然是重要的治療環(huán)節(jié)，對鞏固療效、預(yù)防復(fù)發(fā)、延長患者生存時間和提高生活質(zhì)量均有重要意義。全身系統(tǒng)化療是晚期結(jié)直腸癌的一種有效治療方式，優(yōu)于最佳支持治療。對于能夠耐受高強(qiáng)度治療的轉(zhuǎn)移性患者，推薦以下化療方案作為初始治療的選擇：FOLFOX，F(xiàn)OLFIRI，CapeOx，輸注5-FU/LV或口服卡培他濱，或FOLFOXIRI，聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物。

八、腹腔用藥前景與展望

對于腫瘤負(fù)荷過大的患者，可在CRS手術(shù)前使用腹腔化療和IV的雙向新輔助化療，這種方法被稱為新輔助腹腔和全身化療（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy，NIPS）。我們可在初步腹腔鏡探查后對PCI指數(shù)較高的患者進(jìn)行NIPS，然后在腫瘤完全或部分緩解后再進(jìn)行徹底的CRS手術(shù)。

加壓腹腔氣溶膠化療是一種腹腔化療的新技術(shù)，其原理是壓力可增加化療藥物的攝取，藥物的霧化和噴射可增強(qiáng)覆蓋的腹膜表面面積。目前，加壓腹腔氣溶膠化療還沒有Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，仍然是一種實(shí)驗(yàn)性治療，今后應(yīng)在隨機(jī)RCT試驗(yàn)的背景下進(jìn)一步研究。正如前文提到的，理想的腹腔應(yīng)具有較高的腹腔濃度、較低的腹腔通透性、較深的腹膜下間隙穿透深度。但目前沒有專門為腹腔使用而研制的藥物，所以目前研發(fā)重點(diǎn)在于藥物輸送系統(tǒng)，包括微球、納米粒、脂質(zhì)體、緩釋膠囊、可注射系統(tǒng)和可植入系統(tǒng)。

九、小結(jié)

提高結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移腹腔預(yù)防和治療性藥物的規(guī)范化治療水平是本《共識》的出發(fā)點(diǎn)所在。目前臨床實(shí)踐中使用的各種腹腔用藥方式仍然需要標(biāo)準(zhǔn)化，并提供藥理學(xué)證據(jù)來回答與腹腔用藥相關(guān)的重要問題。這種方法仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)和更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。隨著更多高級別的臨床研究公布，本《共識》也會及時進(jìn)行更新和補(bǔ)充，進(jìn)而提高我國結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移診治整體水平。

結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)防和治療腹腔用藥中國專家共識（V2019）討論專家名單（按姓氏拼音排序）：

續(xù)表