新輔助化療聯(lián)合微創(chuàng)手術(shù)治療局部進(jìn)展期食管癌安全性及遠(yuǎn)期療效分析

鄭曉東 張衛(wèi)民 侯建彬

食管癌治療是以手術(shù)為基礎(chǔ)的多學(xué)科綜合治療，對(duì)于潛在的可切除的局部進(jìn)展期食管癌患者，單純手術(shù)5年生存率不足30%[1]，究其原因，與較低的R0切除率密切相關(guān)[2]。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道普遍認(rèn)為，術(shù)前化療/放化療可顯著提高R0切除率[2～6]，但生存獲益尚存在爭議[7～10]。由于開放性食管癌切除術(shù)并發(fā)癥及死亡率高，新輔助化療聯(lián)合微創(chuàng)手術(shù)能否顯著降低局部進(jìn)展期食管癌圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率及延長生存時(shí)間成為研究的熱點(diǎn)。本研究通過對(duì)328 例局部進(jìn)展期食管鱗狀細(xì)胞癌患者圍手術(shù)期臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在對(duì)新輔助治療聯(lián)合MIE 的安全性、可行性、遠(yuǎn)期治療效果作出評(píng)價(jià)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013年3月～2016年1月初診食管鱗狀細(xì)胞癌患者328 例，常規(guī)行超聲胃鏡、頭/胸/腹部CT 或MRI、頸部彩超、ECT 等檢查，進(jìn)行準(zhǔn)確cTNM 分期。按患者自愿的原則分為新輔助化療聯(lián)合微創(chuàng)治療組（nCT+MIE）和單純手術(shù)組（MIE）。MIE 組170 例，手術(shù)采用McKeown 術(shù)式，nCT+MIE 組158 例，新輔助化療方案采用順鉑聯(lián)合紫杉醇，微創(chuàng)手術(shù)方式同MIE 組。兩組一般臨床資料無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1 328 例中晚期食管鱗狀細(xì)胞癌臨床資料（n）

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前病理確診為食管鱗狀細(xì)胞癌；年齡≤75 歲；腫瘤分期ⅡB～ⅣA 期（第8 版AJCC 分期）；機(jī)體功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）≥70 分；未經(jīng)任何治療；經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生評(píng)估，能耐受化療及手術(shù)治療；經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意；家屬/患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：證實(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；合并心、肝、肺功能不全等化療禁忌證者。

1.2 治療方法 MIE 組：胸腹腔鏡聯(lián)合McKeown 手術(shù)方式：①胸部手術(shù)階段：全身麻醉，半俯臥位，雙腔氣管插管左側(cè)單肺通氣，四孔操作，使用電凝鉤及超聲刀自下而上完成膈食管裂孔至胸頂食管游離，清掃縱隔淋巴結(jié)，結(jié)扎胸導(dǎo)管。②腹部操作：建立人工氣腹，壓力9～12mmHg，使用超聲刀完成腹段食管及胃的游離，打通胸腔，關(guān)閉氣腹，延長劍突切口至5～7cm，將胃拉出腹腔進(jìn)行管狀胃制作。③頸部操作：頭偏向右側(cè)，平行左胸鎖乳突肌前緣切5cm 切口，將食管及管狀胃拉出，行全層器械端-側(cè)吻合術(shù)。關(guān)腹前置胃管及鼻胃腸管，完成手術(shù)。nCT+MIE 組：①化療方案：紫杉醇135mg/m2，靜脈滴注3～4h，d1；順鉑30mg/m2，d2～4，化療2 周期后3～4 周評(píng)估療效。②MIE 手術(shù)：同MIE 組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 化療2 周期后評(píng)價(jià)近期療效 療效采用實(shí)體瘤RECIST（response evaluation criteria in solid tumors）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），以CR+PR 計(jì)算總有效率（RR），以CR+PR+SD 計(jì)算疾病控制率（DCR）。

1.3.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)按NCI 毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)（0～Ⅳ度） 進(jìn)行評(píng)價(jià)，詳細(xì)記錄新輔助化療周期內(nèi)患者骨髓移植、惡心、嘔吐及肝、腎功能損傷等不良反應(yīng)，并對(duì)病變進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3.3 手術(shù)指標(biāo)、術(shù)后并發(fā)癥 中轉(zhuǎn)開胸率、胸腔鏡手術(shù)時(shí)間、縱隔淋巴結(jié)清掃、總并發(fā)癥發(fā)生率、吻合口瘺、肺部并發(fā)癥、乳糜胸、喉返神經(jīng)損傷、術(shù)后30d死亡率等。

1.3.4 隨訪方式 定期復(fù)查及Linkdoc 公司電話隨訪。出院后每3 個(gè)月隨訪1 次，隨訪3年為止，對(duì)比兩組患者在隨訪3年的生存率?？偵嫫冢∣S）定義為確診食管癌至患者死亡或隨訪截止時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存曲線采用Kaplan-Meier 法，生存時(shí)間比較采用Log rank 法。

2 結(jié)果

2.1 化療2 周期后近期療效 CR 11 例，PR 112 例，SD 26 例，PD 9 例，RR 為77.8%（123/158），DCR 94.3%（149/158）。不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級(jí)血液毒性及消化道不良反應(yīng)為主，5.1%（8/158）患者在新輔助化療期間出現(xiàn)了Ⅲ～Ⅳ度血液毒性，以及17.1%（27/158）患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度消化道不良反應(yīng)，給予對(duì)癥支持治療后，均能快速好轉(zhuǎn)并按計(jì)劃完成整個(gè)化療，無死亡事件發(fā)生。

2.2 兩組患者手術(shù)相關(guān)臨床資料分析 nCT+MIE 組R0切除率、中轉(zhuǎn)開胸率、胸部手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、喉返神經(jīng)損傷率優(yōu)于MIE 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者在術(shù)后總并發(fā)癥、心肺并發(fā)癥發(fā)生率、30d 死亡率及縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組患者術(shù)后生存率比較 中位隨訪時(shí)間24.8（2～51）個(gè)月。nCT+MIE 組和MIE 組中位生存時(shí)間分別為33.2 個(gè)月和31.2 個(gè)月，3年生存率分別為54.4%和41.8%。生存曲線采用Kaplan-Meier 法，兩組患者3年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010）。見圖1。

圖1 兩組患者3年累積生存率分析

3 討論

我國是世界上食管癌發(fā)病率及死亡率最高的國家，由于早期食管癌癥狀不典型，大多數(shù)食管癌患者就診時(shí)已處于中晚期。為提高食管癌R0切除率及生存率，眾多學(xué)者對(duì)新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)的安全性、可行性及預(yù)后進(jìn)行了廣泛研究，取得了積極的研究成果。目前一些可信度較高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明[3，4，7，10]，新輔助治療聯(lián)合手術(shù)較單純手術(shù)可顯著增加R0切除率，且并不增加圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，nCT+MIE 組較單純MIE 組并未增加術(shù)后心肺并發(fā)癥發(fā)生率、吻合口瘺率及30d 死亡率（P＞0.05），反而由于腫瘤縮小，手術(shù)難度降低，nCT+MIE 組較單純MIE 組手術(shù)時(shí)間更短、術(shù)中出血量少，中轉(zhuǎn)開胸率及喉返神經(jīng)損傷率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在R0切除率方面，本研究結(jié)果顯示，nCT+MIE 組較MIE 組可獲得更高的R0切除率（91.1% vs 82.9%，P=0.028），同CROSS 研究[3]和OEO2 研究[4]結(jié)果一致。在日本、英國及中國，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)已列入局部晚期食管癌治療指南[6]。

新輔助治療能否為局部進(jìn)展期食管癌患者帶來生存獲益成為爭議的焦點(diǎn)。目前一些具有權(quán)威的前瞻性研究[2，11]、回顧性研究[12]和Meta 分析研究[13]結(jié)果表明，新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)可顯著延長局部晚期食管癌生存率。但也有學(xué)者認(rèn)為，新輔助治療未能提高R0切除率和生存率，反而提高了Ⅰ～Ⅱ期食管癌術(shù)后死亡率[14]。本研究結(jié)果顯示，nCT+MIE 組較MIE 組，縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)目、30d死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但顯著延長了3年累積生存率（54.4% vs 41.8%，P=0.010），考慮與nCT+MIE 組更高的R0切除率有關(guān)。

食管癌新輔助化療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，傅建 華[15]推薦術(shù)前化療方案為2 個(gè)周期的含鉑類的兩藥聯(lián)合方案。作者術(shù)前新輔助化療方案為紫杉醇聯(lián)合順鉑，新輔助化療客觀緩解率為77.8%，疾病控制率為94.3%，化療期間以消化道不良反應(yīng)常見，血液毒性以白細(xì)胞減少常見，經(jīng)積極對(duì)癥治療后均順利完成新輔助治療，且較術(shù)后輔助治療患者更容易接受。新輔助化療聯(lián)合MIE 術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率也未見顯著增加，充分說明紫杉醇聯(lián)合順鉑用于食管鱗狀細(xì)胞癌新輔助治療安全、可靠，同van Hagen等[2]研究結(jié)果一致。

綜上所述，新輔助治療能顯著降低腫瘤分期，減少微轉(zhuǎn)移，增加R0切除率，從而提高局部控制率和長期生存率，而MIE 較開放手術(shù)則可顯著降低手術(shù)創(chuàng)傷，減少心肺部并發(fā)癥發(fā)生率，新輔助化療聯(lián)合MIE 安全、可靠，但仍需多中心、大樣本的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步證實(shí)。