應(yīng)變及扭轉(zhuǎn)技術(shù)評(píng)價(jià)多柔比星脂質(zhì)體治療乳腺癌繼發(fā)心肌毒性的初步觀察

陳瓊瑤　王良玉　周綺平　洪少杰

【摘要】 目的：應(yīng)用二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)（2D-STI）應(yīng)變和扭轉(zhuǎn)技術(shù)檢測(cè)乳腺癌（breast carcinoma）患者使用多柔比星脂質(zhì)體（DOX）化療后的左心室心肌生物力學(xué)參數(shù)改變，探討2D-STI評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)DOX化療所致心臟功能損害的應(yīng)用價(jià)值。方法：選擇50例確診初發(fā)乳腺癌并手術(shù)治療住院患者及30例健康受試者。應(yīng)用2D-STI檢測(cè)正常對(duì)照組及DOX方案化療，化療前及化療1～5療程患者心臟整體縱向應(yīng)變（GLS）、左室扭轉(zhuǎn)角度（LVtw）等，計(jì)算GLS×LVtw值，分析比較乳腺術(shù)后化療前后各心臟參數(shù)差異。結(jié)果：對(duì)照組及乳腺癌患者化療前參數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），化療后GLS的絕對(duì)值較化療前和對(duì)照組均下降，化療后GLS×LVtw絕對(duì)值明顯低于化療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），化療5個(gè)周期后超聲指標(biāo)符合心肌毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)4例患者GLS、GLS×LVtw絕對(duì)值明顯下降，以△GLS值-6.31%為截?cái)帱c(diǎn)預(yù)測(cè)心肌毒性靈敏度、特異度分別為78%、89%;以△GLS×LVtw值-16.12%×°為截?cái)帱c(diǎn)預(yù)測(cè)心肌毒性靈敏度、特異度分別為91%、60%。結(jié)論：傳統(tǒng)超聲不能檢測(cè)DOX化療所致早期心功能損害，2D-STI可以檢測(cè)心肌應(yīng)變和扭轉(zhuǎn)技術(shù)特性早期改變，在早期檢測(cè)化療藥物所致心功能損害方面敏感。

【關(guān)鍵詞】 二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù); 乳腺癌; 多柔比星脂質(zhì)體; 心臟毒性; 左心室; 心功能

【Abstract】 Objective：To assess the changes of left ventricle myocardial strain and twist by using 2D-STI（two dimension speckle tracking imaging），to study the value of strain and twist in monitoring early DOX-induced cardiotoxicity with aim of providing a more proper way in non-invasively predicting the early DOX-induced cardiotoxicity.Method：50 patients who were firstly diagnosed of breast carcinoma and 300 healthy volunteers without organic cardiac diseases were selected.The global longitudinal strain（GLS）and left ventricular torsion angle（LVtw）were measured by 2D-STI in normal control group and patients before and after chemotherapy with DOX regimen.The GLS × LVtw values were calculated and compared before and after chemotherapy with DOX regimen.Result：There was no significant difference in parameters between the control group and breast cancer patients before chemotherapy（P>0.05）.The absolute value of GLS after chemotherapy was lower than that before chemotherapy and the control group.The results of GLS×LVtw after chemotherapy were significantly lower than those before chemotherapy and the control group（P<0.01）.Ultrasound parameters of 4 patients who met the diagnostic criteria of myocardial toxicity after 5 cycles of chemotherapy were significantly lower than those before chemotherapy and the control group（P<0.01）.The sensitivity and specificity of myocardial toxicity were 78% and 89% with △GLS value of -6.31% as the cut-off point，the sensitivity and specificity of myocardial toxicity were 91% and 60% with △GLS×LVtw value of -16.12%×° as the cut-off point.

Conclusion：The traditional ultrasound can not detect early cardiac dysfunction caused by chemotherapy with DOX，2D-STI can detect early changes of left myocardium strain and twist properties with higher sensitive，it may become one of effective indicators in predicting secondary early myocardial toxicity after DOX chemotherapy.

【Key words】 Two dimension speckle tracking imaging; Breast carcinoma ; Doxorubicin; Cardiotoxicity; Left ventricle; Cardiac function

First-authors address：Chaoyang District Peoples Hospital of Shantou，Shantou 515100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.13.002

多柔比星（Doxorubicin，DOX）是一類蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，抗腫瘤作用強(qiáng)、譜廣，除廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤，還能應(yīng)用于例如乳腺癌、肉瘤、肺癌等實(shí)性腫瘤化療，并具有確切療效。化療過(guò)程中出現(xiàn)心臟毒性是最主要、最嚴(yán)重的副作用。目前，臨床上可以通過(guò)心電圖檢查、超聲心動(dòng)圖檢查、血清學(xué)檢查、MRI以及心內(nèi)膜心肌活檢等方法監(jiān)測(cè)心臟毒性。但因?yàn)槭怯袆?chuàng)檢查，且費(fèi)用較高，臨床上難以廣泛開展。目前，超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)左室收縮功能最常用的一個(gè)指標(biāo)是左室射血分?jǐn)?shù)，目前較多的國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，只有心肌受到嚴(yán)重?fù)p害繼發(fā)心臟功能明顯下降、心肌變薄、心室腔增大等心室形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，才會(huì)檢測(cè)出LVEF的異常。2D-STI是新近發(fā)展起來(lái)的超聲診斷新技術(shù)。本文旨在探討2D-STI檢測(cè)DOX在治療乳腺癌前后多項(xiàng)心肌生物力學(xué)參數(shù)變化間接評(píng)價(jià)心功能損害，為臨床診斷DOX化療后出現(xiàn)心臟毒性提供一種新輔助方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月-2018年12月間在本院確診為初診乳腺癌并手術(shù)治療住院患者50例，其中3例患者首次檢查后隨訪中斷，另有3例患者因?yàn)槭状螜z查時(shí)發(fā)現(xiàn)采集條件不符合（主要為二維圖像顯示不清晰）不納入。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）全部患者經(jīng)活組織病理檢查確診為乳腺癌，經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)適合使用DOX方案化療;（2）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF>55%）;（3）竇性心律（60次/min<心率≤100次/min）;（4）二維超聲心動(dòng)圖圖像質(zhì)量良好，左室內(nèi)膜緣能清晰顯示。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心律失常如頻發(fā)室早、房顫、房室傳導(dǎo)阻滯等;（2）出現(xiàn)器質(zhì)性心臟病;（3）系統(tǒng)免疫性疾病、糖尿病、尿毒癥及甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致心功能損害;（4）各種影響圖像質(zhì)量的因素如肥胖或肺氣腫等。

1.2 心臟毒性診斷 參考《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南》（2013版）：（1）治療化療后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降，室壁運(yùn)動(dòng)明顯幅度減低;（2）充出現(xiàn)血性心衰（CHF）癥狀體征;（3）基線LVEF較降低超過(guò)5%或絕對(duì)值<55%，出現(xiàn)CHF的癥狀或體征;或LVEF降低至少10%、絕對(duì)值<55%，未有癥狀或體征[1]。

1.3 儀器 研究設(shè)備采用Philips iE33彩色超聲診斷儀，配備經(jīng)胸超聲探頭S5-1，頻率1.0～3.0 MHz。Philips iE33配備QLAB9.0軟件。

1.4 方法 所有入選患者給予DOX方案化療，

3周為一個(gè)療程，所有患者于化療前及化療后每個(gè)療程結(jié)束后檢測(cè)所有傳統(tǒng)超聲指標(biāo)，并采集原始動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)資料供斑點(diǎn)追蹤技術(shù)軟件分析，操作過(guò)程在同一臺(tái)超聲診斷儀并由同一超聲科醫(yī)生采圖：存儲(chǔ)左室心尖四腔觀、二腔觀、三腔觀、胸骨旁大動(dòng)脈短軸二尖瓣水平、乳頭肌水平、近心尖水平切面觀三個(gè)連續(xù)動(dòng)態(tài)圖像，供QLAB9.0軟件脫機(jī)分析使用。QLAB 9.0分析左心室GLS及LVtw，所有數(shù)據(jù)導(dǎo)出至Excel表格以備統(tǒng)計(jì)。

1.5 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)每一節(jié)段的心內(nèi)膜和心外膜層心肌斑點(diǎn)進(jìn)行追蹤，分析處理后得到左室壁各階段心肌的二維應(yīng)變曲線圖，測(cè)取左心室各節(jié)段收縮期整體縱向應(yīng)變（GLS）、整體徑向應(yīng)變（GRS）、整體圓周應(yīng)變（GCS）及左室扭轉(zhuǎn)角度（LVtw），所有數(shù)據(jù)導(dǎo)出至Excel表格以備統(tǒng)計(jì)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為化療組較正常對(duì)照組及化療前數(shù)值低于5%標(biāo)準(zhǔn)差以上。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用（x±s）表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，采用受試者工作特征曲線（ROC）計(jì)算機(jī)計(jì)算心肌應(yīng)變計(jì)扭轉(zhuǎn)的曲線面積（AUC），以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 最終入組患者44例為DOX化療組，均為女性，年齡31～72歲，平均（52.42±13.57）歲。選取年齡和性別與DOX治療組相匹配的健康受試女性30例為對(duì)照組，年齡30～61歲，平均（45.18±16.49）歲。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 對(duì)照組與DOX化療組化療前及化療各療程一般情況比較 DOX化療前患者及化療后第1個(gè)療程與對(duì)照組相比，年齡、性別、心率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;化療后第2～5個(gè)療程與對(duì)照組比較，LVEF下降及Tei指數(shù)上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），E/A比值下降，E/e比值上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 心肌毒性的傳統(tǒng)超聲檢測(cè)結(jié)果 44例使用DOX方案化療的患者，化療第1療程1例出現(xiàn)符合心臟毒性表現(xiàn)，終止DOX方案化療;剩下43例患者于第二個(gè)療程又1例出現(xiàn)符合心臟毒性表現(xiàn)，終止DOX方案化療;余下42例于第三個(gè)療程又1例出現(xiàn)符合心臟毒性表現(xiàn)，終止DOX方案化療，余下41例于第4～5個(gè)療程1例出現(xiàn)符合心臟毒性表現(xiàn)，終止DOX方案化療，共4例符合心肌毒性傳統(tǒng)超聲檢測(cè)結(jié)果。

2.4 正常對(duì)照組與DOX化療組收縮期二維應(yīng)變峰值的比較 DOX化療組化療前與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;化療后各個(gè)療程出現(xiàn)二維應(yīng)變峰值絕對(duì)值逐漸下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中以GLS變化最為明顯，敏感性較高，而GRS及GCS變化總體趨勢(shì)下降不明顯。見表2。DOX化療組與對(duì)照組收縮期左室扭轉(zhuǎn)角度及GLS×LVtw絕對(duì)值比較明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5 收縮期整體縱向應(yīng)變?cè)u(píng)價(jià)左心室心肌整體收縮功能 對(duì)照組GLS與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.63，P<0.01），DOX組患者化療后第1、2、3療程GLS與LVEF亦呈負(fù)相關(guān)（r=-0.56、-0.50、-0.41，P<0.05），所有檢查者GLS與LVEF同樣也呈負(fù)相關(guān)（r=-0.54，P<0.05）。

2.6 2D-STI預(yù)測(cè)DOX化療發(fā)生心臟毒性可能結(jié)果 本研究采用受試者工作特征曲線（ROC）計(jì)算DOX化療組治療第1療程△GLS×LVtw和△GLS預(yù)測(cè)4例超聲指標(biāo)符合心肌毒性診斷指南的患者，以△GLS值-6.31%為截?cái)帱c(diǎn)預(yù)測(cè)心肌毒性靈敏度、特異度分別為78%、89%;以△GLS×LVtw值-16.12%×°為截?cái)帱c(diǎn)預(yù)測(cè)心肌毒性靈敏度、特異度分別為91%、60%。

3 討論

多柔比星一種治療惡性腫瘤的藥物，通過(guò)抑制RNA、DNA的合成，對(duì)RNA的抑制作用最強(qiáng)，是一種周期非特異性藥物，對(duì)于各種生長(zhǎng)周期的腫瘤細(xì)胞都可以起到殺滅作用，且抗瘤廣譜，能用于治療多種腫瘤[2]。多柔比星主要對(duì)于急性白血病的治療，常作為二線藥用于急性淋巴細(xì)胞白血病及粒細(xì)胞白血病，也可作為惡性淋巴瘤首選藥物交替使用[3]。經(jīng)常聯(lián)合其他抗癌藥一起用于肺癌、乳腺癌、肉瘤、膀胱癌等癌癥治療，具有較好的療效。61%～81%的患者可出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板減少的毒性反應(yīng)，多數(shù)患者出現(xiàn)不同程度的毛發(fā)脫落，停藥后毛發(fā)基本上都能重新生長(zhǎng)[4-5]。然而藥物致心肌毒性作用限制了臨床上對(duì)蒽環(huán)類藥物的廣泛使用。隨著化療后藥物劑量蓄積在患者體內(nèi)的增加，對(duì)心肌的呈劑量-效應(yīng)關(guān)系損害，心肌受損將愈來(lái)愈嚴(yán)重[6-7]。臨床上按用藥之后出現(xiàn)的癥狀的不同時(shí)間，將使用化療藥物后的心肌毒性分作即急、慢性及遲發(fā)性三種[8]。急性心臟毒性即用化療藥后幾小時(shí)或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)心內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)紊亂及心律失常者;慢性心臟毒性即用化療藥后大概一年內(nèi)出現(xiàn)左心功能不全;遲發(fā)性心臟毒性即用化療藥后幾年內(nèi)才出現(xiàn)心律失常、心肌病變甚至心功能不全。蒽環(huán)類藥物所引起心肌疾病預(yù)后比其他更常見的心臟病預(yù)后更差，60%不超2年內(nèi)死亡[9-10]。因而及早發(fā)現(xiàn)該化療物繼發(fā)心肌毒性，及時(shí)調(diào)整化療方案能夠提高化療效果，最大程度降低心肌毒性所引起的不良反應(yīng)[11-12]。臨床上常規(guī)傳統(tǒng)的超聲心動(dòng)圖測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)可以直接評(píng)價(jià)心肌收縮功能[13-14]，但不能夠反映心肌細(xì)胞的全部收縮特性。用化療藥后引起的心臟早期損害大多心肌結(jié)構(gòu)及功能尚正常，而且局部的室壁運(yùn)動(dòng)障礙同時(shí)可出現(xiàn)代償性鄰近室壁運(yùn)動(dòng)的增加，室壁運(yùn)動(dòng)的評(píng)價(jià)光靠肉眼是存在著較大的主觀性的。當(dāng)心肌細(xì)胞在受損晚期或受損嚴(yán)重的時(shí)候心臟收縮功能才出現(xiàn)明顯下降[15-16]。本研究化療第1療程雖然與化療前相比左室射血分?jǐn)?shù)及Tei指數(shù)出現(xiàn)變化，但僅1例達(dá)到心肌毒性診斷指南傳統(tǒng)超聲指標(biāo)的患者出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)明顯降低，Tei指數(shù)升高明顯時(shí)，符合傳統(tǒng)超聲指標(biāo)心肌毒性診斷指南，出現(xiàn)心肌毒性的癥狀明顯，這和以往國(guó)內(nèi)外學(xué)者相關(guān)研究有著同樣的結(jié)果，可能因?yàn)榛颊呤褂肈OX化療后，DOX化療引起的心肌毒性劑量-效應(yīng)關(guān)系明顯，入組的患者經(jīng)過(guò)化療一個(gè)療程后測(cè)得的Tei指數(shù)整體趨勢(shì)升高，雖然數(shù)值仍在正常范圍內(nèi)，但依舊可提示使用DOX化療后左室收縮功能降低，舒張功能降低。所以用Tei指數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)早期DOX化療引起的心肌損害比起使用傳統(tǒng)指標(biāo)左室射血分?jǐn)?shù)來(lái)檢測(cè)更為理想[17-18]。

2D-STI對(duì)于心肌各節(jié)段的運(yùn)動(dòng)速度、應(yīng)變、應(yīng)變率及心臟扭轉(zhuǎn)角度能夠定量定性的顯示，整體縱向應(yīng)變降低的程度較整體徑向應(yīng)變明顯，同正常對(duì)比組及化療前對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。符合傳統(tǒng)超聲指標(biāo)心肌毒性診斷指南的患者徑向曲線應(yīng)峰/谷值的絕對(duì)值及縱向應(yīng)變變小更明顯，可能因?yàn)樾呐K縱向運(yùn)動(dòng)中心內(nèi)膜肌纖維起著主導(dǎo)作用。心外膜受心腔影響比心內(nèi)膜下心肌小，另外，化療后縱向應(yīng)變及徑向的曲線形態(tài)比之前稍紊亂，局部心電傳導(dǎo)功能也受內(nèi)膜局限性的室壁功能障礙所影響[19]。心臟的運(yùn)動(dòng)形式不單是收縮及舒張運(yùn)動(dòng)，立體空間的扭轉(zhuǎn)、旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)等也是心臟的運(yùn)動(dòng)形式。評(píng)價(jià)心臟收縮和舒張功能的負(fù)荷非依賴性的重要指標(biāo)是心臟扭轉(zhuǎn)，其對(duì)正常心臟功能也很重要。目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用2D-STI檢測(cè)蒽環(huán)類藥物的心肌毒性多局限于左心室功能某一方面改變的研究，部分參數(shù)還存在不同意見，對(duì)左心功能的系統(tǒng)性很少進(jìn)行評(píng)價(jià)[20]。上述提到了左心的收縮及舒張是一個(gè)綜合運(yùn)動(dòng)，是一個(gè)由縱行纖維主導(dǎo)的綜合運(yùn)動(dòng)，在左室的縱向運(yùn)動(dòng)中起主要作用的是心內(nèi)膜纖維，而占優(yōu)勢(shì)立體空間的扭轉(zhuǎn)的是心外膜纖維，心外膜纖維也評(píng)價(jià)心臟舒縮功能的重要指標(biāo)。GLS×LVtw作為一個(gè)評(píng)價(jià)左心心功能的全新指數(shù)，通過(guò)對(duì)DOX化療兩療程后的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)左心功能改變方面敏感度更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），給預(yù)測(cè)心肌毒性診斷提供參考，利用受試者工作特征曲線（ROC）來(lái)比較△GLS×LVtw，給預(yù)測(cè)以后發(fā)生心肌毒性提供定量指標(biāo)。

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（收稿日期：2019-01-10） （本文編輯：周亞杰）