應(yīng)變及扭轉(zhuǎn)技術(shù)評價多柔比星脂質(zhì)體治療乳腺癌繼發(fā)心肌毒性的初步觀察

陳瓊瑤　王良玉　周綺平　洪少杰

【摘要】 目的：應(yīng)用二維斑點追蹤技術(shù)（2D-STI）應(yīng)變和扭轉(zhuǎn)技術(shù)檢測乳腺癌（breast carcinoma）患者使用多柔比星脂質(zhì)體（DOX）化療后的左心室心肌生物力學參數(shù)改變，探討2D-STI評價和監(jiān)測DOX化療所致心臟功能損害的應(yīng)用價值。方法：選擇50例確診初發(fā)乳腺癌并手術(shù)治療住院患者及30例健康受試者。應(yīng)用2D-STI檢測正常對照組及DOX方案化療，化療前及化療1～5療程患者心臟整體縱向應(yīng)變（GLS）、左室扭轉(zhuǎn)角度（LVtw）等，計算GLS×LVtw值，分析比較乳腺術(shù)后化療前后各心臟參數(shù)差異。結(jié)果：對照組及乳腺癌患者化療前參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），化療后GLS的絕對值較化療前和對照組均下降，化療后GLS×LVtw絕對值明顯低于化療前及對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01），化療5個周期后超聲指標符合心肌毒性診斷標準4例患者GLS、GLS×LVtw絕對值明顯下降，以△GLS值-6.31%為截斷點預測心肌毒性靈敏度、特異度分別為78%、89%;以△GLS×LVtw值-16.12%×°為截斷點預測心肌毒性靈敏度、特異度分別為91%、60%。結(jié)論：傳統(tǒng)超聲不能檢測DOX化療所致早期心功能損害，2D-STI可以檢測心肌應(yīng)變和扭轉(zhuǎn)技術(shù)特性早期改變，在早期檢測化療藥物所致心功能損害方面敏感。

【關(guān)鍵詞】 二維斑點追蹤技術(shù); 乳腺癌; 多柔比星脂質(zhì)體; 心臟毒性; 左心室; 心功能

【Abstract】 Objective：To assess the changes of left ventricle myocardial strain and twist by using 2D-STI（two dimension speckle tracking imaging），to study the value of strain and twist in monitoring early DOX-induced cardiotoxicity with aim of providing a more proper way in non-invasively predicting the early DOX-induced cardiotoxicity.Method：50 patients who were firstly diagnosed of breast carcinoma and 300 healthy volunteers without organic cardiac diseases were selected.The global longitudinal strain（GLS）and left ventricular torsion angle（LVtw）were measured by 2D-STI in normal control group and patients before and after chemotherapy with DOX regimen.The GLS × LVtw values were calculated and compared before and after chemotherapy with DOX regimen.Result：There was no significant difference in parameters between the control group and breast cancer patients before chemotherapy（P>0.05）.The absolute value of GLS after chemotherapy was lower than that before chemotherapy and the control group.The results of GLS×LVtw after chemotherapy were significantly lower than those before chemotherapy and the control group（P<0.01）.Ultrasound parameters of 4 patients who met the diagnostic criteria of myocardial toxicity after 5 cycles of chemotherapy were significantly lower than those before chemotherapy and the control group（P<0.01）.The sensitivity and specificity of myocardial toxicity were 78% and 89% with △GLS value of -6.31% as the cut-off point，the sensitivity and specificity of myocardial toxicity were 91% and 60% with △GLS×LVtw value of -16.12%×° as the cut-off point.

Conclusion：The traditional ultrasound can not detect early cardiac dysfunction caused by chemotherapy with DOX，2D-STI can detect early changes of left myocardium strain and twist properties with higher sensitive，it may become one of effective indicators in predicting secondary early myocardial toxicity after DOX chemotherapy.

【Key words】 Two dimension speckle tracking imaging; Breast carcinoma ; Doxorubicin; Cardiotoxicity; Left ventricle; Cardiac function

First-authors address：Chaoyang District Peoples Hospital of Shantou，Shantou 515100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.13.002

多柔比星（Doxorubicin，DOX）是一類蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，抗腫瘤作用強、譜廣，除廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤，還能應(yīng)用于例如乳腺癌、肉瘤、肺癌等實性腫瘤化療，并具有確切療效?；熯^程中出現(xiàn)心臟毒性是最主要、最嚴重的副作用。目前，臨床上可以通過心電圖檢查、超聲心動圖檢查、血清學檢查、MRI以及心內(nèi)膜心肌活檢等方法監(jiān)測心臟毒性。但因為是有創(chuàng)檢查，且費用較高，臨床上難以廣泛開展。目前，超聲心動圖評價左室收縮功能最常用的一個指標是左室射血分數(shù)，目前較多的國內(nèi)外研究報道，只有心肌受到嚴重損害繼發(fā)心臟功能明顯下降、心肌變薄、心室腔增大等心室形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，才會檢測出LVEF的異常。2D-STI是新近發(fā)展起來的超聲診斷新技術(shù)。本文旨在探討2D-STI檢測DOX在治療乳腺癌前后多項心肌生物力學參數(shù)變化間接評價心功能損害，為臨床診斷DOX化療后出現(xiàn)心臟毒性提供一種新輔助方法，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月-2018年12月間在本院確診為初診乳腺癌并手術(shù)治療住院患者50例，其中3例患者首次檢查后隨訪中斷，另有3例患者因為首次檢查時發(fā)現(xiàn)采集條件不符合（主要為二維圖像顯示不清晰）不納入。納入標準：（1）全部患者經(jīng)活組織病理檢查確診為乳腺癌，經(jīng)過醫(yī)院倫理學委員會批準適合使用DOX方案化療;（2）左室射血分數(shù)（LVEF>55%）;（3）竇性心律（60次/min<心率≤100次/min）;（4）二維超聲心動圖圖像質(zhì)量良好，左室內(nèi)膜緣能清晰顯示。排除標準：（1）心律失常如頻發(fā)室早、房顫、房室傳導阻滯等;（2）出現(xiàn)器質(zhì)性心臟病;（3）系統(tǒng)免疫性疾病、糖尿病、尿毒癥及甲狀腺功能亢進導致心功能損害;（4）各種影響圖像質(zhì)量的因素如肥胖或肺氣腫等。

1.2 心臟毒性診斷 參考《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南》（2013版）：（1）治療化療后左心室射血分數(shù)（LVEF）下降，室壁運動明顯幅度減低;（2）充出現(xiàn)血性心衰（CHF）癥狀體征;（3）基線LVEF較降低超過5%或絕對值<55%，出現(xiàn)CHF的癥狀或體征;或LVEF降低至少10%、絕對值<55%，未有癥狀或體征[1]。

1.3 儀器 研究設(shè)備采用Philips iE33彩色超聲診斷儀，配備經(jīng)胸超聲探頭S5-1，頻率1.0～3.0 MHz。Philips iE33配備QLAB9.0軟件。

1.4 方法 所有入選患者給予DOX方案化療，

3周為一個療程，所有患者于化療前及化療后每個療程結(jié)束后檢測所有傳統(tǒng)超聲指標，并采集原始動態(tài)數(shù)據(jù)資料供斑點追蹤技術(shù)軟件分析，操作過程在同一臺超聲診斷儀并由同一超聲科醫(yī)生采圖：存儲左室心尖四腔觀、二腔觀、三腔觀、胸骨旁大動脈短軸二尖瓣水平、乳頭肌水平、近心尖水平切面觀三個連續(xù)動態(tài)圖像，供QLAB9.0軟件脫機分析使用。QLAB 9.0分析左心室GLS及LVtw，所有數(shù)據(jù)導出至Excel表格以備統(tǒng)計。

1.5 觀察指標及評價標準 對每一節(jié)段的心內(nèi)膜和心外膜層心肌斑點進行追蹤，分析處理后得到左室壁各階段心肌的二維應(yīng)變曲線圖，測取左心室各節(jié)段收縮期整體縱向應(yīng)變（GLS）、整體徑向應(yīng)變（GRS）、整體圓周應(yīng)變（GCS）及左室扭轉(zhuǎn)角度（LVtw），所有數(shù)據(jù)導出至Excel表格以備統(tǒng)計，評價標準為化療組較正常對照組及化療前數(shù)值低于5%標準差以上。

1.6 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料采用（x±s）表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用獨立樣本t檢驗，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，采用受試者工作特征曲線（ROC）計算機計算心肌應(yīng)變計扭轉(zhuǎn)的曲線面積（AUC），以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 最終入組患者44例為DOX化療組，均為女性，年齡31～72歲，平均（52.42±13.57）歲。選取年齡和性別與DOX治療組相匹配的健康受試女性30例為對照組，年齡30～61歲，平均（45.18±16.49）歲。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 對照組與DOX化療組化療前及化療各療程一般情況比較 DOX化療前患者及化療后第1個療程與對照組相比，年齡、性別、心率差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;化療后第2～5個療程與對照組比較，LVEF下降及Tei指數(shù)上升，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），E/A比值下降，E/e比值上升，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 心肌毒性的傳統(tǒng)超聲檢測結(jié)果 44例使用DOX方案化療的患者，化療第1療程1例出現(xiàn)符合心臟毒性表現(xiàn)，終止DOX方案化療;剩下43例患者于第二個療程又1例出現(xiàn)符合心臟毒性表現(xiàn)，終止DOX方案化療;余下42例于第三個療程又1例出現(xiàn)符合心臟毒性表現(xiàn)，終止DOX方案化療，余下41例于第4～5個療程1例出現(xiàn)符合心臟毒性表現(xiàn)，終止DOX方案化療，共4例符合心肌毒性傳統(tǒng)超聲檢測結(jié)果。

2.4 正常對照組與DOX化療組收縮期二維應(yīng)變峰值的比較 DOX化療組化療前與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;化療后各個療程出現(xiàn)二維應(yīng)變峰值絕對值逐漸下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中以GLS變化最為明顯，敏感性較高，而GRS及GCS變化總體趨勢下降不明顯。見表2。DOX化療組與對照組收縮期左室扭轉(zhuǎn)角度及GLS×LVtw絕對值比較明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.5 收縮期整體縱向應(yīng)變評價左心室心肌整體收縮功能 對照組GLS與LVEF呈負相關(guān)（r=-0.63，P<0.01），DOX組患者化療后第1、2、3療程GLS與LVEF亦呈負相關(guān)（r=-0.56、-0.50、-0.41，P<0.05），所有檢查者GLS與LVEF同樣也呈負相關(guān)（r=-0.54，P<0.05）。

2.6 2D-STI預測DOX化療發(fā)生心臟毒性可能結(jié)果 本研究采用受試者工作特征曲線（ROC）計算DOX化療組治療第1療程△GLS×LVtw和△GLS預測4例超聲指標符合心肌毒性診斷指南的患者，以△GLS值-6.31%為截斷點預測心肌毒性靈敏度、特異度分別為78%、89%;以△GLS×LVtw值-16.12%×°為截斷點預測心肌毒性靈敏度、特異度分別為91%、60%。

3 討論

多柔比星一種治療惡性腫瘤的藥物，通過抑制RNA、DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，是一種周期非特異性藥物，對于各種生長周期的腫瘤細胞都可以起到殺滅作用，且抗瘤廣譜，能用于治療多種腫瘤[2]。多柔比星主要對于急性白血病的治療，常作為二線藥用于急性淋巴細胞白血病及粒細胞白血病，也可作為惡性淋巴瘤首選藥物交替使用[3]。經(jīng)常聯(lián)合其他抗癌藥一起用于肺癌、乳腺癌、肉瘤、膀胱癌等癌癥治療，具有較好的療效。61%～81%的患者可出現(xiàn)白細胞及血小板減少的毒性反應(yīng)，多數(shù)患者出現(xiàn)不同程度的毛發(fā)脫落，停藥后毛發(fā)基本上都能重新生長[4-5]。然而藥物致心肌毒性作用限制了臨床上對蒽環(huán)類藥物的廣泛使用。隨著化療后藥物劑量蓄積在患者體內(nèi)的增加，對心肌的呈劑量-效應(yīng)關(guān)系損害，心肌受損將愈來愈嚴重[6-7]。臨床上按用藥之后出現(xiàn)的癥狀的不同時間，將使用化療藥物后的心肌毒性分作即急、慢性及遲發(fā)性三種[8]。急性心臟毒性即用化療藥后幾小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)心內(nèi)傳導系統(tǒng)紊亂及心律失常者;慢性心臟毒性即用化療藥后大概一年內(nèi)出現(xiàn)左心功能不全;遲發(fā)性心臟毒性即用化療藥后幾年內(nèi)才出現(xiàn)心律失常、心肌病變甚至心功能不全。蒽環(huán)類藥物所引起心肌疾病預后比其他更常見的心臟病預后更差，60%不超2年內(nèi)死亡[9-10]。因而及早發(fā)現(xiàn)該化療物繼發(fā)心肌毒性，及時調(diào)整化療方案能夠提高化療效果，最大程度降低心肌毒性所引起的不良反應(yīng)[11-12]。臨床上常規(guī)傳統(tǒng)的超聲心動圖測定左室射血分數(shù)可以直接評價心肌收縮功能[13-14]，但不能夠反映心肌細胞的全部收縮特性。用化療藥后引起的心臟早期損害大多心肌結(jié)構(gòu)及功能尚正常，而且局部的室壁運動障礙同時可出現(xiàn)代償性鄰近室壁運動的增加，室壁運動的評價光靠肉眼是存在著較大的主觀性的。當心肌細胞在受損晚期或受損嚴重的時候心臟收縮功能才出現(xiàn)明顯下降[15-16]。本研究化療第1療程雖然與化療前相比左室射血分數(shù)及Tei指數(shù)出現(xiàn)變化，但僅1例達到心肌毒性診斷指南傳統(tǒng)超聲指標的患者出現(xiàn)左室射血分數(shù)明顯降低，Tei指數(shù)升高明顯時，符合傳統(tǒng)超聲指標心肌毒性診斷指南，出現(xiàn)心肌毒性的癥狀明顯，這和以往國內(nèi)外學者相關(guān)研究有著同樣的結(jié)果，可能因為患者使用DOX化療后，DOX化療引起的心肌毒性劑量-效應(yīng)關(guān)系明顯，入組的患者經(jīng)過化療一個療程后測得的Tei指數(shù)整體趨勢升高，雖然數(shù)值仍在正常范圍內(nèi)，但依舊可提示使用DOX化療后左室收縮功能降低，舒張功能降低。所以用Tei指數(shù)來評價早期DOX化療引起的心肌損害比起使用傳統(tǒng)指標左室射血分數(shù)來檢測更為理想[17-18]。

2D-STI對于心肌各節(jié)段的運動速度、應(yīng)變、應(yīng)變率及心臟扭轉(zhuǎn)角度能夠定量定性的顯示，整體縱向應(yīng)變降低的程度較整體徑向應(yīng)變明顯，同正常對比組及化療前對比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。符合傳統(tǒng)超聲指標心肌毒性診斷指南的患者徑向曲線應(yīng)峰/谷值的絕對值及縱向應(yīng)變變小更明顯，可能因為心臟縱向運動中心內(nèi)膜肌纖維起著主導作用。心外膜受心腔影響比心內(nèi)膜下心肌小，另外，化療后縱向應(yīng)變及徑向的曲線形態(tài)比之前稍紊亂，局部心電傳導功能也受內(nèi)膜局限性的室壁功能障礙所影響[19]。心臟的運動形式不單是收縮及舒張運動，立體空間的扭轉(zhuǎn)、旋轉(zhuǎn)運動等也是心臟的運動形式。評價心臟收縮和舒張功能的負荷非依賴性的重要指標是心臟扭轉(zhuǎn)，其對正常心臟功能也很重要。目前國內(nèi)外應(yīng)用2D-STI檢測蒽環(huán)類藥物的心肌毒性多局限于左心室功能某一方面改變的研究，部分參數(shù)還存在不同意見，對左心功能的系統(tǒng)性很少進行評價[20]。上述提到了左心的收縮及舒張是一個綜合運動，是一個由縱行纖維主導的綜合運動，在左室的縱向運動中起主要作用的是心內(nèi)膜纖維，而占優(yōu)勢立體空間的扭轉(zhuǎn)的是心外膜纖維，心外膜纖維也評價心臟舒縮功能的重要指標。GLS×LVtw作為一個評價左心心功能的全新指數(shù)，通過對DOX化療兩療程后的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)左心功能改變方面敏感度更高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001），給預測心肌毒性診斷提供參考，利用受試者工作特征曲線（ROC）來比較△GLS×LVtw，給預測以后發(fā)生心肌毒性提供定量指標。

參考文獻

[1]馬軍，秦叔逵，沈志祥.蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）[J].臨床腫瘤學雜志，2013，18（10）：925-934.

[2]姚夢云.二維超聲斑點追蹤成像技術(shù)對乳腺癌患者表柔比星化療前、后左室收縮功能及扭轉(zhuǎn)運動的研究[D].武漢：華中科技大學，2013.

[3] Sawaya H，Sebag I A，Plana J C，et al.Early detection and prediction of cardiotoxicity in chemotherapy-treated patients[J].The American Journal of Cardiology，2011，107（9）：1375-1380.

[4] Motoki H，Koyama J，Nakazawa H，et al.Torsion analysis in the early detection of anthracycline-mediated cardiomyopathy[J].European Heart Journal Cardiovascular Imaging，2012，13（1）：95-103.

[5] Khakoo A Y，Liu P P，F(xiàn)orce T，et al.Cardiotoxicity due to cancer therapy[J].Texas Heart Institute Journal，2011，38（3）：253-256.

[6]涂俊，楊娟，劉景麗，等.不同制劑紫杉醇聯(lián)合表柔比星治療晚期乳腺癌的臨床觀察[J].實用腫瘤雜志，2017，32（2）：168-172.

[7] Rosiol L，Oriol A，Teruel A，et al.Superiority of bortezomib，thalidomide，and dexamethasone（VTD）as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma：A randomized phase 3 PETHEMA/GEM study[J].Blood：The Journal of the American Society of Hematology，2012，8（8）：1589-1596.

[8]宋飛艷，程蕾蕾，史靜.二維斑點追蹤顯像聯(lián)合實時三維超聲心動圖監(jiān)測淋巴瘤患者蒽環(huán)類藥物化療后左心室亞臨床功能的改變[J].中華超聲影像學雜志，2016，25（3）：104-106.

[9] Rochette L，Guenancia C，Gudjoncik A，et al.Anthracyclines/trastuzumab：new aspects of cardiotoxicity and molecular mechanisms[J].Trends Pharmacol Sci，2015，6（6）：326-348.

[10]薛繼平，蘇莉莉，康春松.斑點追蹤技術(shù)評價蒽環(huán)類藥物對乳腺癌患者左心室跨壁力學的影響[J].中華超聲影像學雜志，2015，5（12）：1033-1038.

[11]韓勇，董云，劉怡.左心室整體心肌應(yīng)變分析乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性[J].中華超聲影像學雜志，2014，23（2）：104-108.

[12]張杰，姜志榮，王小凡，等.二維斑點追蹤成像技術(shù)在評價蒽環(huán)類藥物心臟毒性中的臨床價值[J].臨床超聲醫(yī)學雜志，2014，16（4）：239-242.

[13]張穎，龔兆萍，嵇平.應(yīng)變率成像和肌鈣蛋白Ⅰ聯(lián)合監(jiān)測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的研究[J].臨床超聲醫(yī)學雜志，2013，15（7）：452-455.

[14]駱楚君，鐘黛云，張建萍.多柔比量和表柔比星治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的系統(tǒng)評價[J].中國藥學雜志，2016（4）：321-325.

[15]洪少杰，林樹洪，于瑞芳.超聲二維斑點追蹤技術(shù)監(jiān)測蒽環(huán)類藥物治療惡性淋巴瘤后心臟功能變化[J].腫瘤學雜志，2017，23（1）：49-53.

[16]宋飛艷，程蕾蕾.超聲心動圖監(jiān)測淋巴瘤患者蒽環(huán)類藥物化療后右心室亞臨床功能減退的應(yīng)用[J].復旦學報（醫(yī)學版），2016，43（2）：231-235 .

[17] Mornos C，Petrescu L.Early detection of DOXracycline-mediated cardiotoxicity：the value of considering both global longitudinal left ventricular strain and twist[J].Canadian Journal of Physiology and Pharmacology，2013，91（8）：601-607.

[18] Vonminckwitz G，Schneeweiss A，Loibl S ，et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer（Gepar Sixto;GBG 66）：A randomised phase 2 trial[J].The lancet oncology，2014，7（7）：747-756.

[19] Baselga J，Manikhas A，Cortes J，et al.Phase Ⅲ trial of nonpegylated liposomal doxorubicin in combination with trastuzumab and paclitaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J].Annals of Oncology：Official Journal of the European Society for Medical Oncology，2014，3（3）：592-598.

[20] Zagar T，Vujaskovic Z，F(xiàn)ormenti S，et al.Two phase I dose-escalation / pharmacokinetics studies of low temperature liposomal doxorubicin（LTLD）and mild local hyperthermia in heavily pretreated patients with local regionally recurrent breast cancer[J].North American Hyperthermia Group，2014，5（5）：285-294.

（收稿日期：2019-01-10） （本文編輯：周亞杰）