非酒精性脂肪性肝病血清無創(chuàng)診斷模型研究進(jìn)展

陳佳良，段紹杰，陳 潔，劉鑫源，姚樹坤

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100029)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指在無長期過量飲酒、藥物和其他明確肝損傷基礎(chǔ)上肝臟脂肪變累及5%以上肝細(xì)胞的臨床綜合征[1-2]。其與肥胖、2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)、血脂紊亂、代謝綜合征密切相關(guān)[3]。隨著人們生活方式與飲食結(jié)構(gòu)的改變，NAFLD越來越普遍，現(xiàn)已影響全球約1/4人口[3]。中國NAFLD患病率與亞洲整體患病率相近，約30%[4-5]。其中，非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)可進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌[6-9]，而進(jìn)展期肝纖維化又可明顯增加肝病相關(guān)死亡率[10-12]。同時，NAFLD會增加心腦血管疾病及結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及壽命[3,13]。目前，對于NAFLD尚無標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，調(diào)整生活方式及減輕體重是其主要治療措施[1,14]。有研究表明，生活方式干預(yù)后體重減輕10%及以上可明顯改善NASH，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[15]。因此，在NAFLD進(jìn)展前進(jìn)行早期篩查顯得至關(guān)重要。雖然肝活檢是NAFLD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其有潛在出血、疼痛等風(fēng)險，及存在醫(yī)師主觀判斷錯誤、取樣誤差、費(fèi)用高等缺點(diǎn)，故使得其廣泛應(yīng)用受限[16]。目前，NAFLD的診斷主要依靠常規(guī)影像學(xué)檢查，但其敏感性較低，也不能定量評估肝臟脂肪變與纖維化程度[17]。隨著超聲瞬時彈性成像技術(shù)的發(fā)展，肝臟受控衰減參數(shù)及肝臟硬度值可用于定量評估肝臟脂肪變及纖維化程度，但其受操作者技術(shù)水平影響[18]。另外，基于氫質(zhì)子磁共振波譜、磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)及磁共振彈性成像技術(shù)，可準(zhǔn)確定量肝臟脂肪含量及纖維化程度，起到類似肝活檢的效果，但其費(fèi)用高、獲取困難，故臨床尚未廣泛推廣[19]。近年來，血清無創(chuàng)診斷標(biāo)志物或模型由于具有無創(chuàng)、費(fèi)用低、操作簡單、可重復(fù)性強(qiáng)及對操作者水平要求低等優(yōu)點(diǎn)，引起臨床廣泛關(guān)注，尤其適用于NAFLD早期篩查與評估[19]。現(xiàn)就NAFLD血清無創(chuàng)診斷模型的研究進(jìn)展予以綜述。

根據(jù)調(diào)查結(jié)果展示:高達(dá)75%的受訪者表示不愿意購買運(yùn)費(fèi)險(其中60%的消費(fèi)者是因自身退貨率常年較低，25%的則認(rèn)為購買運(yùn)費(fèi)險的理賠流程太麻煩)。在其余愿意主動購買運(yùn)費(fèi)險的消費(fèi)者中，近半數(shù)消費(fèi)者會為高價值的商品進(jìn)行運(yùn)費(fèi)險投保，而網(wǎng)購中類似“9.9元”包郵的商品幾乎沒人愿意購買運(yùn)費(fèi)險。

地鐵區(qū)間圍巖主要是卵石-圓礫層，厚約23 m，高鐵盾構(gòu)隧道上方主要是黏土和雜填土，上方是卵石-圓礫層，圍巖采用服從Mohr-Coulomb屈服準(zhǔn)則的彈塑性模型，物理力學(xué)指標(biāo)見表1，在FLAC3D中采用Fish語言按照分層賦予網(wǎng)格參數(shù)。深孔注漿效果通過提高圍巖變形模型和黏聚力等值實(shí)現(xiàn)。

1 肝臟脂肪變無創(chuàng)診斷模型

1.1脂肪肝指數(shù)(fatty liver index，F(xiàn)LI) FLI是目前應(yīng)用非常普遍的一個脂肪肝診斷模型，其最早通過意大利一項(xiàng)研究[20]建立，該研究通過超聲診斷納入268例非脂肪肝患者與228例脂肪肝患者。該模型由體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、腰圍(waist circumference，WC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)5個指標(biāo)組成〔FLI=100/(1+e-z)；z=0.953×ln[TG(mg/dL)]+ 0.139×BMI(kg/m2)+0.718×ln[GGT(U/L)]+0.053×WC(cm)-15.745〕，總評分為0～100。用于診斷NAFLD的受試者工作特征曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve, AUC)為0.84(95%CI0.81～0.87)；FLI<30可排除脂肪肝(陰性似然比為0.2)，F(xiàn)LI≥60可診斷為脂肪肝(陽性似然比為4.3)[20]。一項(xiàng)基于中國臺灣1 371名受試者的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LI預(yù)測超聲發(fā)現(xiàn)脂肪肝的最佳臨界值(cut-off value,cut-off值)有性別差異，男性為20，相應(yīng)靈敏度為80.3%，特異度為66.9%；女性為10，相應(yīng)的靈敏度為76.1%，特異度為 65.5%[21]。另一項(xiàng)納入2 241例患者的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LI對新發(fā)NAFLD也有較好的預(yù)測價值，其預(yù)測7年后超聲發(fā)現(xiàn)脂肪肝的AUC在男性人群中為 0.712(95%CI0.675～0.749)，女性為0.721(95%CI0.683～0.759)[22]。然而，一項(xiàng)基于324例肝活檢患者的研究顯示，F(xiàn)LI不能很好地區(qū)分中重度脂肪肝與輕度脂肪肝[23]。

1.2肝臟脂肪指數(shù)(hepatic steatosis index, HSI) HSI來自韓國的一項(xiàng)研究，其由BMI、DM、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)比值組成[HSI=8×ALT/AST+BMI(kg/m2)+2(if DM)+2(if女性)]，在建模隊(duì)列(n=5 360)與驗(yàn)證隊(duì)列(n=5 360)中用于診斷NAFLD的AUC依次為0.812 (95%CI0.801～0.824)、0.819 (95%CI0.808～0.830)，HSI<30用于排除NAFLD及HSI≥36診斷為NAFLD時，分別具有90%以上的靈敏度與特異度[24]。該研究還發(fā)現(xiàn)，HSI用于ALT正常人群同樣具有很好的預(yù)測價值。但同F(xiàn)LI一樣，HSI也不能很好地區(qū)分中重度脂肪肝與輕度脂肪肝[23]。

1.3ZJU指數(shù) 該模型由我國浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院學(xué)者通過開展一項(xiàng)針對9 602例受試者的橫斷面研究建立，其包含BMI、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、TG及ALT/AST比值4個參數(shù)[ZJU指數(shù)=BMI(kg/m2)+FPG(mmol/L)+TG(mmol/L)+3×ALT/AST+2(if 女性)]，建模組中用于診斷NAFLD的AUC為0.822(95%CI0.810～0.834)，驗(yàn)證組為0.826 (95%CI0.815～0.838)，同時使用148例肝活檢數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，AUC為0.896(95%CI0.818～0.974)[25]。ZJU指數(shù)>38考慮為NAFLD，ZJU指數(shù)<32排除NAFLD，兩者均具有90%以上的靈敏度與特異度，故可用于我國社區(qū)人群篩查有無NAFLD。另一項(xiàng)納入19 804例受試者的研究對ZJU指數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，其診斷NAFLD的AUC為0.925(95%CI0.919～0.931)，診斷效果優(yōu)于FLI、HSI[26]。因此，ZJU指數(shù)在我國人群中具有非常好的應(yīng)用前景。

1.8其他 除上述模型外，還有許多其他模型，如脂肪性肝病指數(shù)[31]、TyG指數(shù)(triglyceride and glucose index)[32]、脂質(zhì)蓄積指數(shù)(lipid accumulation product,LAP)[33]、NASH指數(shù)[34]、FSI指數(shù)(Framingham steatosis index)[35]也均具有較好的診斷價值(表1)，可作為流行病學(xué)研究中肝臟脂肪變篩查的替代指標(biāo)，但由于大部分研究以超聲檢查來診斷NAFLD，同時缺少外部獨(dú)立隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證，故其準(zhǔn)確度仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2NASH ClinLiMet評分 Zhou等[37]對318例可疑NASH患者行肝活檢，將患者臨床資料、PNPLA3基因型(構(gòu)成NASH Clin評分)與靶向代謝組學(xué)方法檢測到的血清代謝物結(jié)合并建立NASH ClinLiMet評分。該模型由谷氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、溶血磷脂膽堿16∶0、L-磷脂酰乙醇胺 40∶6、AST、空腹胰島素及PNPLA3基因型構(gòu)建，其診斷NASH的AUC為0.866(95%CI0.820～0.913)，明顯優(yōu)于NASH Clin評分及單獨(dú)血清代謝標(biāo)志物[37]。雖然該模型無創(chuàng)并具有較高的診斷價值，但臨床代謝組學(xué)方法檢測不容易獲取，檢測成本較高，同時該模型缺少相關(guān)研究驗(yàn)證，故臨床運(yùn)用較少。

3.2基于4因子的纖維化指數(shù)(fibrosis index based on the 4 factor,FIB-4) FIB-4基于PLT、年齡、ALT、AST 4個變量建立公式〔FIB-4 =年齡 (yrs)×AST (U/L)/[PLT(×109/L)×ALT(U/L)1/2]〕[45]。目前，F(xiàn)IB-4在慢性肝病肝纖維化評估中應(yīng)用非常廣泛，其最早建立是用以評估慢性丙型肝炎合并人類免疫缺陷病毒感染患者的肝纖維化程度，F(xiàn)IB-4<1.45 排除纖維化，F(xiàn)IB-4≥3.25可考慮晚期纖維化，現(xiàn)也被廣泛應(yīng)用于NAFLD的肝纖維化評估[46]。一項(xiàng)納入541例NAFLD患者的研究顯示，F(xiàn)IB-4診斷進(jìn)展期纖維化的AUC為0.802(95%CI0.758～0.847)，顯著優(yōu)于包括NFS在內(nèi)的其他7個無創(chuàng)纖維化評分模型，高cut-off值(>2.67)可用于診斷進(jìn)展期肝纖維化，其相應(yīng)的靈敏度、特異度、PPV、NPV分別為0.33、0.98、0.80、0.83；低cut-off值(<1.30)可用于排除進(jìn)展期肝纖維化，相應(yīng)的靈敏度、特異度、PPV、NPV分別為0.74、0.71、0.43、0.90[47]。一項(xiàng)研究顯示，與其他模型[BARD評分、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)、AAR]相比，NFS及FIB-4用于預(yù)測NAFLD進(jìn)展期纖維化的效果較好，且與磁共振彈性成像結(jié)果預(yù)測價值相當(dāng)[48]。由于其良好的肝纖維化預(yù)測價值， FIB-4和NFS是唯一兩個被臨床指南推薦用于NAFLD進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化監(jiān)測的無創(chuàng)診斷模型[1]。但有研究顯示，F(xiàn)IB-4診斷進(jìn)展期肝纖維化受年齡因素影響較大，故建議當(dāng)年齡超過65歲時將FIB-4診斷進(jìn)展期肝纖維化的cut-off值調(diào)整為2[44]。

肝纖維化及NASH診斷均屬于病理學(xué)診斷，根據(jù)美國NASH臨床研究工作網(wǎng)絡(luò)推薦，NAFLD的纖維化程度分為5期(F0～F4期)：F0期即無纖維化，F(xiàn)1期為輕度纖維化，≥F2期為顯著纖維化，≥F3期為晚期纖維化或進(jìn)展期纖維化，F(xiàn)4期即肝硬化[18]。由于肝纖維化程度與患者長期預(yù)后有關(guān)[10]，而肝活檢的臨床開展有諸多限制，因此迫切需要有效的無創(chuàng)診斷方法用于肝纖維化監(jiān)測。

例如，為使學(xué)生正確理解電場線、場強(qiáng)、電勢差之間的關(guān)系，教師在短視頻中要求學(xué)生牢記以下內(nèi)容：(1)電場線從正電荷或無窮遠(yuǎn)處發(fā)出，到負(fù)電荷或無窮遠(yuǎn)處結(jié)束.(2)電場線越密，場強(qiáng)越大，粒子受到的電場力越大；(3)非勻強(qiáng)電場中場強(qiáng)越大，電勢差越大.在視頻結(jié)尾，教師給出以下題目，要求學(xué)生思考解答：

1.7NAFLD肝臟脂肪評分 該模型來自芬蘭的一項(xiàng)研究，470例患者通過氫質(zhì)子磁共振波譜測定肝臟脂肪含量，超過5.56%診斷為NAFLD[30]。其包含代謝綜合征、DM、空腹血清胰島素(fasting serum insulin，fs-insulin)、空腹AST、AST/ALT比值(AST/ALT ratio，AAR)5個參數(shù)[NAFLD肝臟脂肪評分=-2.89+1.18×代謝綜合征(yes=1/no=0)+0.45×DM(yes=1/no=0)+0.15×fs-insulin(mU/L)+0.04×AST(U/L)-0.94×AST/ALT]。在建模組和驗(yàn)證組中，該模型診斷NAFLD的AUC分別為0.87(95%CI0.84～0.92)和0.86(95%CI0.80～0.92)，其中建模組的最佳cut-off值為-0.640，其預(yù)測NAFLD的靈敏度、特異度分別為86%、71%；相同cut-off值下，驗(yàn)證組預(yù)測NAFLD的靈敏度、特異度分別為84%、69%[30]。

女人俯身柜臺，一款款地打量著?；ㄅ驹诠衽_內(nèi)，熱情地招呼女人。女人看哪款，花奴就講解哪款，一口一個姐，叫得親熱。女人只是看，不說話。玉敏從女人進(jìn)店起，便一直尾在女人身后，熱情招呼著。玉敏是店長助理，帶班的。帶班的不用站柜臺，就站在店堂內(nèi)。女人到了鉆石柜，玉敏給花奴遞了個眼色，自己仍站在女人右側(cè)，幫襯著花奴。羅蘭金店有這么個規(guī)矩，顧客挑選商品時，必須有兩個店員同時接待，一內(nèi)一外，相幫相襯。兩張巧舌，更易激發(fā)顧客的消費(fèi)欲，說服顧客的可能性更大一些。

2 NASH無創(chuàng)診斷模型

2.1NASHTest 該模型由α2-巨球蛋白、結(jié)合珠蛋白、載脂蛋白A1、GGT、總膽紅素、ALT、AST、TG、總膽固醇及年齡、性別、身高、體重13個參數(shù)組成，以區(qū)分NASH、可疑NASH和非NASH。一項(xiàng)針對257例肝活檢患者的研究顯示，建模組(n=157)NASHTest診斷NASH、可疑NASH、非NASH的AUC分別為0.79、0.69、0.77，驗(yàn)證組(n=97)結(jié)果與建模組類似[36]。該研究表明，生物標(biāo)志物可作為慢性肝病肝損傷評估的一線方法，從而減少肝活檢的需求。目前，關(guān)于NASHTest診斷NASH的相關(guān)研究較少，故該模型的診斷價值仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

一邊做“虧心事”這個“事”，一邊又想著“不被懲罰”那個“事”，一事又一事，“好事”連連呀?？赡挠羞@等“好事”?是的，“也許”有吧?？墒郎系摹笆隆倍际怯嘘P(guān)聯(lián)、有因果的。撒什么種子結(jié)什么果“手莫伸，伸手必被捉”——你們的因是“有事”，你們的果怎會是“沒事”呢?

1.4SteatoTest 該模型通過ALT、α2-巨球蛋白、載脂蛋白A1、結(jié)合珠蛋白、總膽紅素、GGT、總膽固醇、TG、FPG及年齡、性別、BMI共12個指標(biāo)建立一個Logisitc回歸方程[27]。SteatoTest診斷NAFLD的AUC為0.72～0.86，其靈敏度為85%～100%，特異度為83%～100%[27]。可見，該模型診斷NAFLD有一定的價值，但其不能區(qū)分肝活檢下的肝臟脂肪變程度，同時部分指標(biāo)臨床不常用，且生化指標(biāo)多檢測費(fèi)用較貴，故在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

表1 肝臟脂肪變無創(chuàng)診斷模型

注：×靈敏度及特異度數(shù)值均來源于建模隊(duì)列或者整體

FLI：脂肪肝指數(shù)；NAFLD：非酒精性脂肪性肝??；HSI:肝臟脂肪變指數(shù)；NASH：非酒精性脂肪性肝炎；ZJU 指數(shù)：ZJU index；FSI指數(shù)：Framingham steatosis index；NAFL：非酒精性脂肪肝；TyG指數(shù)：triglyceride and glucose index；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；FPG:空腹血糖；BMI：體質(zhì)指數(shù)；LAP：脂質(zhì)蓄積指數(shù)；WC：腰圍；DM：糖尿病；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；HOMA：胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估法；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白；WBC：白細(xì)胞計數(shù)；cut-off值：臨界值；AUC：受試者工作特征曲線下面積；1H-MRS：氫質(zhì)子磁共振波譜;-:無數(shù)據(jù)

2.3細(xì)胞角蛋白18(cytokeratin-18,CK18) CK18是構(gòu)成肝細(xì)胞中間絲蛋白的主要成分之一，同時也是凋亡蛋白酶3裂解的重要底物，可反映肝細(xì)胞凋亡水平，與肝臟組織學(xué)改變顯著相關(guān)[38]。近年來，CK18與NAFLD組織學(xué)的相關(guān)性成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，特別是在NASH診斷中的應(yīng)用。有研究顯示，與NAFL患者相比，NASH患者血清中可檢出更高水平的CK18片段，可作為NASH診斷的無創(chuàng)生物標(biāo)志物[39]。一項(xiàng)納入11個研究的meta分析結(jié)果顯示，共計822例肝活檢確診患者(NASH 389例)，CK18診斷NASH的AUC為0.70～0.87，cut-off值為121.6～338.0 U/L，相應(yīng)的靈敏度、特異度為60%～88%、66%～97%[40]。雖然CK18臨床檢測比較容易，但相關(guān)研究的樣本量較少，其準(zhǔn)確度仍有待更大樣本量研究加以驗(yàn)證，以利于臨床推廣使用。

3 NAFLD肝纖維化無創(chuàng)診斷模型

1.6NAFLD嶺回歸評分 該模型來自中國香港的一項(xiàng)研究，通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法篩查23個常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行模型構(gòu)建，最終模型包含ALT、TG、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell，WBC)、高血壓6個參數(shù)[NAFLD嶺回歸評分=-0.614+0.007×ALT(IU/L)-0.214×HDL-C(mmol/L)+0.053×TG(mmol/L)+0.144×HbA1c(%)+0.032×WBC(×109/L)+0.132×高血壓(yes=1/no=0)][29]。將氫質(zhì)子磁共振波譜測定肝臟脂肪含量超過5%診斷為NAFLD，NAFLD嶺回歸評分在建模隊(duì)列(500例)和驗(yàn)證隊(duì)列(422例)中診斷NAFLD的AUC分別為0.87 (95%CI0.83～0.90)、0.88(95%CI0.84～0.91)，cut-off值分別為0.24和0.44 時，相應(yīng)的靈敏度、陰性預(yù)測值(negative predictive value，NPV)分別為91%、95%，特異度、陽性預(yù)測值(positive predictive value，PPV)分別為65%、52%[29]。因該模型有較高的NPV，同時不依賴測量學(xué)指標(biāo)，故可在流行病學(xué)研究處理電子化數(shù)據(jù)時用于排除NAFLD。

3.1NAFLD纖維化評分(NAFLD fibrosis score, NFS) NFS是目前應(yīng)用最廣的NAFLD無創(chuàng)肝纖維化診斷模型，該模型包含年齡、高血糖(空腹血糖異常或DM)、BMI、AAR、血小板計數(shù)(platelet counts, PLT)及白蛋白6個參數(shù)[NFS=-1.675+0.037×年齡(yrs)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×(高血糖)(yes=1,no=0)+0.99×AAR-0.013×PLT(×109/L)-0.66×血白蛋白(g/dl)][41]。該評分最早是基于一項(xiàng)針對733例患者的多中心研究建立，結(jié)果顯示低cut-off值(<-1.455)可用于準(zhǔn)確排除晚期纖維化(NPV為0.93)，高cut-off值(>0.676)可以準(zhǔn)確診斷進(jìn)展期纖維化(PPV為0.90)，使用該模型可減少75%的肝活檢需求，并可準(zhǔn)確預(yù)測90%以上的患者[42]。同時該評分模型在不同種族人群中也被廣泛驗(yàn)證，均具有較高的準(zhǔn)確度[43]。一項(xiàng)納入13項(xiàng)研究共3 064 例患者的meta分析結(jié)果顯示，NFS預(yù)測NAFLD晚期纖維化的AUC為0.85(95%CI0.81～0.90)[43]。故臨床上該評分模型可用于低危人群的肝纖維化篩查。但對于 65歲以上的患者，NFS診斷進(jìn)展期纖維化的準(zhǔn)確度下降，故有研究建議針對此類NAFLD人群，可將NFS的cut-off值調(diào)整至0.12以提高診斷的特異度[44]。

1.5非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFL)篩查評分 NAFL篩查評分是我國學(xué)者使用兩個中心共48 489例患者的數(shù)據(jù)建立，以超聲為NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[28]。該模型由年齡、BMI、TG、ALT/AST、FPG、尿酸、性別7個指標(biāo)組成。在男性人群中，AUC為0.825(95%CI0.806～0.843)，cut-off 值>33，靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比分別為79.86%、66.13%、2.36、0.3[28]。在女性人群中，AUC為0.861(95%CI0.820～0.896)，cut-off值>29，靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比分別為 89.39%、68.98%、2.88、0.15[28]。該模型比較簡單，有中度以上診斷價值，但仍需外部隊(duì)列加以驗(yàn)證。

3.3BARD評分 該模型計算比較簡單，根據(jù)BMI、AST/ALT比值及DM 3個變量就能判斷，具體計算方法為：BMI≥28 kg/m2可得1分，AST/ALT比值≥0.8得2分，有DM得1分，總范圍為0～4分，總分≥2分時確診進(jìn)展期肝纖維化的比值比為17(95%CI9.2～31.9)，NPV為0.96，因此非常適合臨床用來排除進(jìn)展期肝纖維化，特別是非DM患者[49]。該評分在外部隊(duì)列中也得到很好的驗(yàn)證，一項(xiàng)納入6個研究共1 506例NAFLD患者的薈萃分析結(jié)果顯示，BARD評分診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUC為0.78(95%CI0.72～0.84)，cut-off值為2時的靈敏度、特異度分別為72%和64%[43]。由于該模型可重復(fù)性強(qiáng)、費(fèi)用低且缺少易變因素，所以BARD評分是一個非常有價值的可用于預(yù)測進(jìn)展期肝纖維化的模型。

3.4增強(qiáng)肝纖維化組合分?jǐn)?shù)(enhanced liver fibrosis panel, ELF) ELF最早是由Guha等[50]建立，其由透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、金屬蛋白酶組織抑制物-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)、Ⅲ型前膠原氨基末端肽(amino terminal procollagen type Ⅲ peptide，PⅢNP)這3個基質(zhì)蛋白組合而成[ELF =-7.412+0.681×(ln(HA)+0.775×ln(PⅢNP)+0.494×ln(TIMP-1)]。一項(xiàng)納入192例NAFLD患者的研究顯示，ELF預(yù)測進(jìn)展期纖維化(≥F3期)、顯著纖維化(≥F2期)、無纖維化的AUC分別為0.90、0.82、0.76，聯(lián)合NFS可進(jìn)一步增加對重度纖維化診斷的準(zhǔn)確性(AUC為0.98)[50]。另有研究顯示，當(dāng)ELF ≥9.8時，其診斷進(jìn)展期纖維化的靈敏度和特異度分別為86.7%、92.5%，PPV、NPV分別為0.72、0.97[51]。雖然這些研究數(shù)據(jù)支持ELF檢測在臨床中的使用，但仍需設(shè)計更多更大樣本的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3.5APRI APRI最早也被用于評估慢性丙型肝炎肝纖維化嚴(yán)重程度[52]，后逐漸被應(yīng)用于NAFLD研究[46,53]。其計算公式為APRI=〔[AST(IU/L)/AST正常值上限(IU/L)]/PLT(×109/L)〕×100。一項(xiàng)薈萃分析顯示，APRI診斷NAFLD進(jìn)展期肝纖維化的AUC為0.77，當(dāng)cut-off值為1.0時診斷進(jìn)展期肝纖維化的靈敏度、特異度分別為50%、84%，當(dāng)cut-off值為1.5時診斷進(jìn)展期肝纖維化的靈敏度、特異度分別為18.3%、96.1%[54]。由于APRI診斷的敏感性較差、特異性較好，故該模型也主要用于排除NAFLD進(jìn)展期肝纖維化。

3.6AAR AAR曾用于判斷潛在肝病病因，通常酒精性肝病患者的AAR值>2，慢性病毒性肝炎或膽汁淤積性肝病的AAR值<1。有研究發(fā)現(xiàn)，AAR與肝硬化顯著相關(guān)，肝硬化患者首次出現(xiàn)癥狀時經(jīng)常可見AAR值≥1，NAFLD患者若AAR值>1多暗示存在肝硬化[55]。McPherson等[46]對145例肝活檢確診NAFLD患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，AAR診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUC為0.83(95%CI0.74～0.91)，當(dāng)cut-off值為0.8時其診斷進(jìn)展期肝纖維化的靈敏度、特異度分別為74%、78%，當(dāng)cut-off 值為1時診斷進(jìn)展期肝纖維化的靈敏度、特異度分別為52%、90%。雖然AAR模型簡單、容易計算，但相關(guān)研究仍較少，且轉(zhuǎn)氨酶容易短時間內(nèi)迅速改變[17]，故重復(fù)性較差，臨床不常用。

3.7其他 除上述NAFLD肝纖維化無創(chuàng)診斷模型外，還有一些比較復(fù)雜的無創(chuàng)肝纖維化診斷模型，如Hepascore[53]、Fibrotest[56]、Fibrometer[57]、Hepamet纖維化評分[58]等。有研究對簡單模型和復(fù)雜模型用于診斷進(jìn)展期肝纖維化進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，復(fù)雜模型(Fibrotest、Hepascore、FIB-4)優(yōu)于簡單模型(APRI、BARD)[53]。一項(xiàng)納入2 452例NAFLD患者的多中心研究顯示，Hepamet纖維化評分診斷的準(zhǔn)確度優(yōu)于NFS、FIB-4，且不受年齡、BMI、轉(zhuǎn)氨酶、DM的影響[58]。但由于這些模型里部分指標(biāo)(結(jié)合珠蛋白、α2-巨球蛋白、鐵蛋白、胰島素等)不是常規(guī)檢查項(xiàng)目，臨床獲取比較困難，且相關(guān)變量較多，所以臨床推廣應(yīng)用不方便。因此，這些模型是否適合臨床應(yīng)用仍存在爭議。見表2。

4 小 結(jié)

目前，肝活檢仍是區(qū)分NAFL與NASH、評估肝臟炎癥及纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，血清無創(chuàng)診斷模型雖然在一定程度上可減少肝活檢的需求，但尚不能完全替代肝活檢。這些無創(chuàng)血清模型在NAFLD脂肪變及纖維化程度的初步篩查上有較好的應(yīng)用價值，但不能定量診斷，且各模型診斷NAFLD脂肪變與纖維化分期的敏感性與特異性差異較大，cut-off值也尚無統(tǒng)一定論，因此臨床使用時需注意，可以同時聯(lián)合使用多個模型增加診斷效能。雖然無創(chuàng)肝纖維化診斷模型是在肝活檢的基礎(chǔ)上建立，但大部分脂肪變無創(chuàng)模型研究是依靠超聲診斷NAFLD，而不是肝活檢或磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)，且很少有獨(dú)立的外部隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證，因此這些無創(chuàng)模型尚不能在臨床全面推廣應(yīng)用。個別血清標(biāo)志物(CK18)研究的病例雖然多依靠肝活檢確診，但相關(guān)研究樣本量較少，其診斷價值仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

文化調(diào)解并不意味著譯員需要對所有具有文化特性的因素進(jìn)行解釋。實(shí)際上，只要有可能，口譯員都應(yīng)該促使雙方進(jìn)行直接交流。如果譯員的調(diào)解策略恰當(dāng)，這是完全可以做到的。請看下面的例子。

表2 NAFLD肝纖維化無創(chuàng)診斷模型

NAFLD:非酒精性脂肪性肝??；NFS：NAFLD纖維化評分；FIB-4：基于4因子的纖維化指數(shù)；APRI：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值指數(shù)；AAR：AST/ALT比值；ELF：增強(qiáng)肝纖維化組合分?jǐn)?shù)；BMI：體質(zhì)指數(shù)；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；PLT：血小板計數(shù)；HA：透明質(zhì)酸；TIMP-1：金屬蛋白酶組織抑制物-1；PⅢNP：Ⅲ型前膠原氨基末端肽；FPG:空腹血糖；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；HOMA：胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估法；≥F2期為顯著纖維化；≥F3期為晚期纖維化或進(jìn)展期纖維化；cut-off值：臨界值；AUC：受試者工作特征曲線下面積

因此，未來應(yīng)開展更多基于肝活檢診斷的研究，同時進(jìn)行更多外部獨(dú)立隊(duì)列來驗(yàn)證。相信隨著科學(xué)技術(shù)的日益進(jìn)步，尤其是各種組學(xué)技術(shù)的推廣使用，無創(chuàng)診斷NAFLD取代肝活檢將成為可能。