男性2型糖尿病合并良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者的內(nèi)分泌激素特征

孫娜娜，韓立坤

（內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 通遼 028000）

甲狀腺結(jié)節(jié)較為常見，體檢甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率為5%～7%，超聲甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率為19%～67%［1］。2014年我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查［2］顯示甲狀腺結(jié)節(jié)患病率約為18.6%。糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病率明顯高于正常人群，這在女性2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中得到證實(shí)［3］。目前有關(guān)甲狀腺結(jié)節(jié)與男性T2DM相關(guān)性的研究較少。本研究分析男性T2DM合并良性甲狀腺結(jié)節(jié)（benign thyroid nodules，BTN）患者的內(nèi)分泌激素特征，探討內(nèi)分泌失衡與男性T2DM患者BTN發(fā)病的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

收集我院內(nèi)分泌科2015年1月至2018年1月就診的572例T2DM患者臨床資料，T2DM診斷參照《中國(guó)T2DM防治指南》［4］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。394例存在單發(fā)或多發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)，178例無甲狀腺結(jié)節(jié)。參照甲狀腺結(jié)節(jié)診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)［5］，良性增生性結(jié)節(jié)269例、炎性結(jié)節(jié)78例和腫瘤結(jié)節(jié)47例。最終納入269例良性增生性結(jié)節(jié)患者（結(jié)節(jié)組）和178例無甲狀腺結(jié)節(jié)患者（對(duì)照組）。根據(jù)結(jié)節(jié)大小將結(jié)節(jié)組患者分為小結(jié)節(jié)亞組（直徑＜1 cm，101例）、中結(jié)節(jié)亞組（直徑1～2 cm，89例）和大結(jié)節(jié)亞組（直徑＞2 cm，79例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）或者在T2DM基礎(chǔ)上伴發(fā)T1DM；（2）出現(xiàn)酮癥酸中毒、高滲性昏迷等嚴(yán)重DM并發(fā)癥；（3）存在嚴(yán)重肝腎等重要臟器功能障礙；（4）患有原發(fā)性性腺、腎上腺、甲狀腺疾病；（4）患有免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染性疾病；（5）患有其他器官腫瘤及服用免疫抑制劑；（6）入組前3個(gè)月內(nèi)接受激素補(bǔ)充或者持續(xù)性激素替代治療；（7）與本研究有關(guān)的臨床資料不完善；（8）履行告知義務(wù)后拒絕參與本研究。

1.2 觀察指標(biāo)

（1）一般指標(biāo)：身高、體質(zhì)量、血壓、血脂、腎功能、肝功能等，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。（2）T2DM指標(biāo)：空腹葡萄糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、口服糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）餐后2 h血糖、空腹胰島素（insulin，INS）、糖化血紅蛋白（HbA1c），計(jì)算胰島素穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）。（3）激素指標(biāo)：甲狀腺激素［血清游離甲狀腺素（free thyroxine-4，F(xiàn)T4）、血清游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine-3，F(xiàn)T3）］、性激素［性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）、總睪酮（total testosterone，TT）、雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）、催乳素（prolactin，PRL）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）］、腎上腺激素［皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）］等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用EpiData 2.4軟件建立數(shù)據(jù)庫，以SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析；回歸分析采用多因素logistic回歸分析法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較

結(jié)果顯示，2組患者年齡、BMI、血壓、血脂、腎功能、肝功能各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

2.2 2組T2DM指標(biāo)比較

結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)組患者INS、HOMA-IR高于對(duì)照組（均P＜ 0.05）；FPG、OGTT 2 h、HbA1c水平2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05）。見表2。

表1 2組患者基線資料比較Tab.1 Baseline data of patients from nodule and control groups

表2 2組患者T2DM指標(biāo)比較Tab.2 T2DM indices of patients from nodule and control groups

2.3 2組激素水平比較

結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)組患者TSH、LH高于對(duì)照組（均P＜ 0.05）；FT4、FT3、SHBG、TT、E2、P、PRL、FSH、Cor、ACTH 2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05）。見表3。

2.4 結(jié)節(jié)組患者各亞組激素水平比較

結(jié)果顯示，隨著結(jié)節(jié)直徑的增加，TSH和LH水平呈增加趨勢(shì)，各亞組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05）；而FT4、FT3、SHBG、TT、E2、P、PRL、FSH、Cor、ACTH各亞組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表4。

2.5 結(jié)節(jié)組患者結(jié)節(jié)與內(nèi)分泌指標(biāo)的相關(guān)及回歸分析

表3 2組患者激素水平比較Tab.3 Hormone levels of patients from nodule and control groups

表4 不同BTN亞組激素水平比較Tab.4 Hormone levels of patients from different BTN subgroups

Pearson相關(guān)性分析顯示，結(jié)節(jié)直徑與INS、HOMA-IR、TSH、LH水平呈正相關(guān)（r分別為0.649、0.513、0.534、0.423，P分別為0.027、0.032、0.029、0.041）；而與FT4、FT3、SHBG、TT、E2、P、PRL、FSH、Cor、ACTH水平無相關(guān)（r分別0.112、0.097、0.104、0.175、0.032、0.163、0.169、0.033、0.091、0.271，P分別為0.147、0.169、0.152、0.108、0.814、0.125、0.114、0.181、0.175、0.091）。

以結(jié)節(jié)直徑作為因變量（賦值：直徑＜1 cm=1；直徑1～2 cm=2；直徑＞2 cm=3），以INS、HOMA-IR、TSH、LH結(jié)果作為自變量，代入多因素logistic回歸方程，結(jié)果顯示INS、HOMA-IR、TSH、LH為獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜ 0.05）。見表5。

3 討論

甲狀腺疾病和DM都是常見的內(nèi)分泌疾病，國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示，甲狀腺疾病已經(jīng)成為近十年來增長(zhǎng)速度最快的疾病之一［6］。有研究［7-9］顯示，DM患者甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率（57.2%～81.4%）高于非DM人群，具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要認(rèn)為DM和甲狀腺結(jié)節(jié)均與內(nèi)分泌系統(tǒng)代謝關(guān)系密切，二者具有共同的遺傳和免疫機(jī)制。目前臨床研究已證實(shí)，雌激素水平有促進(jìn)甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病的作用，這也是女性甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病高于男性的重要原因之一。由于女性雌激素水平與生理周期密切相關(guān)，因此隨著月經(jīng)周期循環(huán)，女性體內(nèi)雌激素水平呈動(dòng)態(tài)變化，性腺、甲狀腺、腎上腺激素也會(huì)受到一定影響，這提示甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病還可能與人體內(nèi)其他激素水平有關(guān)［10］。本研究結(jié)果顯示，男性T2DM患者各項(xiàng)激素中，與BTN關(guān)系最為密切的是TSH、LH；而T2DM本身與甲狀腺結(jié)節(jié)最有關(guān)聯(lián)的指標(biāo)為INS、HOMA-IR。TSH、LH、INS、HOMA-IR 為BTN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表5 結(jié)節(jié)與內(nèi)分泌指標(biāo)多因素logistic回歸分析Tab.5 Multivariate logistic regression analysis of nodule size and hormone levels

結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)組中INS水平較高，且甲狀腺結(jié)節(jié)直徑越大，INS升高越明顯。INS是一種甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)因子。正常生理?xiàng)l件下，類胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）是人體內(nèi)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)促進(jìn)因子，T2DM患者體內(nèi)IGF-1處于高水平，在其刺激下甲狀腺細(xì)胞呈現(xiàn)生長(zhǎng)趨勢(shì)，造成甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率較高［11］。而INS與IGF-1具有同源性，二者均可對(duì)甲狀腺細(xì)胞上的IGF-1受體起激活作用。此外，已有實(shí)驗(yàn)［12］證實(shí)高水平INS和IGF-1同時(shí)作用于甲狀腺組織，不僅刺激甲狀腺細(xì)胞增長(zhǎng)，還可導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生癌變。

目前，有關(guān)胰島素抵抗與BTN發(fā)病的機(jī)制尚未明確［13］。研究［14］發(fā)現(xiàn)T2DM患者使用二甲雙胍治療后，隨著胰島素抵抗的緩解，患者甲狀腺結(jié)節(jié)變小。此外，有研究［15］通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)二甲雙胍可降低INS誘導(dǎo)的甲狀腺癌細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞增殖。本研究結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)直徑越大，HOMA-IR程度越明顯，與以往研究結(jié)果一致。大多數(shù)研究［16］認(rèn)為TSH是甲狀腺癌局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的刺激因素，然而也有研究［17］提出單獨(dú)將TSH與甲狀腺細(xì)胞體外孵育時(shí)，促進(jìn)增殖作用能力有限，僅在加入胰島素后才有明顯的促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖作用。本研究發(fā)現(xiàn)TSH是BTN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與多數(shù)研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)LH為BTN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，目前相關(guān)研究［18］未能闡述具體的分子生物學(xué)機(jī)制，有待以后深入研究。

綜上所述，內(nèi)分泌失衡與男性T2DM患者BTN發(fā)病關(guān)系密切，患者體內(nèi)存在多種激素水平升高；INS、HOMA-IR、LH和TSH是BTN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。