核酸傳感器與CD72在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用

屈佳琪　李洋

摘要：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多發(fā)于青年女性的累及多個(gè)臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織疾病，其特征為機(jī)體產(chǎn)生針對各種細(xì)胞核抗原的自身抗體。核酸（NA）傳感器在這一過程中起關(guān)鍵作用，一方面NA傳感器可以識別微生物NA，并誘導(dǎo)抗微生物的免疫反應(yīng);另一方面也可以識別自身NA使B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，同時(shí)使類漿細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IFN-I。CD72是一種抑制性的B細(xì)胞共受體，已有研究顯示CD72可以調(diào)控SLE的發(fā)生發(fā)展。本文針對核酸傳感器與CD72在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用作一簡要綜述，旨在為臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：系統(tǒng)性紅斑狼瘡;CD72;NA傳感器;自身免疫

中圖分類號：R593.241? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.017

文章編號：1006-1959（2019）14-0049-04

Abstract：Systemic lupus erythematosus （SLE） is an autoimmune inflammatory connective tissue disease that affects multiple organs in young women. It is characterized by the body's production of autoantibodies against various nuclear antigens. Nucleic acid （NA） sensors play a key role in this process. On the one hand， NA sensors can recognize microbial NA and induce anti-microbial immune responses; on the other hand， they can also recognize their own NA to make B cells produce autoantibodies while making pulp The dendritic cells of the cells produce IFN-I. CD72 is an inhibitory B cell co-receptor， and studies have shown that CD72 can regulate the development of SLE. This article provides a brief review of the role of nucleic acid sensors and CD72 in systemic lupus erythematosus， in order to provide a reference for clinical treatment.

Key words：Systemic lupus erythematosus;CD72;NA sensor;Autoimmune

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)自身免疫性疾病，累及腎臟在內(nèi)的大多數(shù)器官，約40%～70%的SLE患者會發(fā)生狼瘡性腎炎[1]。核酸（NA）傳感器通過識別微生物NA誘導(dǎo)抗微生物的免疫反應(yīng)，尤其是病毒的免疫反應(yīng)[2];同時(shí)，NA傳感器也識別自身NA，并誘導(dǎo)產(chǎn)生針對NA相關(guān)核抗原的自身抗體，調(diào)節(jié)IFN-I基因表達(dá)，參與SLE的發(fā)生發(fā)展[3，4]。CD72是一種抑制性B細(xì)胞共受體，可以識別與RNA相關(guān)的狼瘡自身抗原Sm/RNP，并負(fù)性調(diào)節(jié)B細(xì)胞對抗原的反應(yīng)[5]。本文針對核酸傳感器與CD72在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用作一簡要綜述，旨在為臨床治療提供參考。

1 NA傳感器在SLE中的作用

在內(nèi)涵體、胞漿中分布的免疫細(xì)胞存在多種NA傳感器，激活后主要產(chǎn)生激動(dòng)信號。當(dāng)其識別微生物NA后，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對微生物尤其是病毒的宿主防御反應(yīng)。Mohan C等[1]對SLE患者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)性分析（GWAS）結(jié)果表明，與SLE有關(guān)的遺傳位點(diǎn)約有80個(gè)。盡管每個(gè)位點(diǎn)對SLE的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生的作用較小，但對SLE的病理生理機(jī)制與遺傳均有一定提示作用，如TLR7、IFIH1基因可以編碼各自的NA傳感器;IRF5、IRAK1的基因也參與編碼相關(guān)信號通路分子;此外，編碼降解NA酶基因，如TREX1和RNaseH2也與SLE發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Savarese E等[6]研究表明，NA傳感器IFIH1發(fā)生功能性突變也可引起狼瘡樣疾病。針對不同種屬小鼠（包括MRL-Faslpr/lpr小鼠和降植烷誘導(dǎo)模型）進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其內(nèi)涵體NA傳感器TLR7缺失完全抑制了狼瘡樣疾病的發(fā)生[7，8]，且TLR9能夠競爭性抑制TLR7，減輕疾病的嚴(yán)重程度[9]。

NA傳感器識別自身NA后，誘導(dǎo)B細(xì)胞活化，使B細(xì)胞與自身NA發(fā)生反應(yīng)[8]。B細(xì)胞抗原受體（BCR）介導(dǎo)的內(nèi)吞作用是其主要作用方式。外源性NA，包括死細(xì)胞來源的Sm/RNP優(yōu)先被B細(xì)胞內(nèi)吞，使自身抗原進(jìn)入內(nèi)涵體，并激動(dòng)內(nèi)涵體NA傳感器，通過BCR信號通路和NA傳感器信號通路活化自身反應(yīng)B細(xì)胞，產(chǎn)生大量針對自身NA的抗體。自身抗原及自身抗體形成的免疫復(fù)合物隨之導(dǎo)致各種組織損傷。

NA傳感器也通過誘導(dǎo)IFN-I產(chǎn)生并參與SLE。IFN-I是一種高表達(dá)于SLE患者體內(nèi)且與該疾病進(jìn)程緊密相連的細(xì)胞因子，其可以促進(jìn)TLR7活化，TLR7活化又可產(chǎn)生IFN-I，互相作用增強(qiáng)B細(xì)胞對自身抗原的抗體反應(yīng)[9，10]。其中，類漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）是IFN-I的主要產(chǎn)生細(xì)胞，IFN-I可以直接或間接增強(qiáng)B細(xì)胞活化，產(chǎn)生更多的自身抗體[11]。由此可知，B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體和pDCs產(chǎn)生IFN-I形成正反饋，導(dǎo)致機(jī)體持續(xù)損傷。NA誘導(dǎo)IFN-I生成這一過程涉及的細(xì)胞漿NA傳感器，包括cGAS，MDA5、RIG-I及內(nèi)涵體TLRs。MyD88依賴通路是所有TLR共用的，TLR活化后可誘導(dǎo)抗微生物防御系統(tǒng)，產(chǎn)生IL-6和TNF等細(xì)胞因子。在MRL-Faslpr/lpr小鼠實(shí)驗(yàn)中，通過特異性敲除B細(xì)胞銜接分子MyD88，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠自身抗體產(chǎn)生被強(qiáng)烈抑制，狼瘡腎炎也得到明顯緩解[12-14]。

胞漿中NA大量聚集活化胞漿NA傳感器，使NA代謝相關(guān)的酶，如TREX1、RNaseH2、SAMHD1、ADAR1出現(xiàn)基因突變，導(dǎo)致IFN-I合成及NA代謝異常，約有1%～2%的SLE患者出現(xiàn)罕見的TREX1突變[15]。TREX1主要將單鏈DNA和雙鏈DNA的缺口鏈作為底物，催化源自逆轉(zhuǎn)錄因子的cDNA，而反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可以改善TREX1+小鼠的炎癥性疾病[16]。TREX1+小鼠出現(xiàn)何種疾病由cGAP決定[17]。在TREX1變異的SLE患者中，內(nèi)源性NA，如反轉(zhuǎn)錄因子cDNA通過活化cGAS并誘導(dǎo)IFN-I產(chǎn)生，且cGAS可感應(yīng)胞漿NA[17，18]。

總之，B細(xì)胞和TLR7在SLE進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，B細(xì)胞內(nèi)涵體RNA傳感器TLR7通過與死亡細(xì)胞產(chǎn)生的外源性自身抗原反應(yīng)，使B細(xì)胞活化并與RNA相關(guān)自身抗原發(fā)生反應(yīng)，TLR7對NA的應(yīng)答是狼瘡的核心和基礎(chǔ)。此外NA傳感器誘導(dǎo)IFN-I的產(chǎn)生增強(qiáng)B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體的能力，二者形成正反饋?zhàn)罱K損傷各種組織。

2 CD72作為抑制性受體特異性抑制SLE的發(fā)生發(fā)展

CD72屬于2型膜蛋白受體，分子量約45 kDa，絕大多數(shù)表達(dá)于B細(xì)胞膜。CD72在細(xì)胞漿一側(cè)含有一個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），在細(xì)胞外一側(cè)含有一個(gè)C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域（CTLD）。磷酸化后，CD72的ITIM發(fā)生重構(gòu)并激活包含SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶-1（SHP-1），繼而使BCR鄰近的信號分子，如Syk去磷酸化發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用[19-21]。

Qu WM等[22]對MRL-Faslpr/lpr小鼠的基因研究發(fā)現(xiàn)，CD72參與了調(diào)節(jié)SLE的病理與生理。在MRL-Faslpr/lpr小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的狼瘡樣疾病，幾乎所有雌鼠會出現(xiàn)大量針對核抗原的自身免疫抗體，6個(gè)月后進(jìn)展為免疫復(fù)合物性腎炎;而這一過程需要Fas（CD95）功能性變異產(chǎn)物Faslpr的參與[23]。Fas抗原是一種細(xì)胞膜抗原，其主要功能是介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。lpr基因突變的小鼠導(dǎo)致Fas分子表達(dá)缺陷，使得B淋巴細(xì)胞不能自然凋亡，從而引起SLE。Li DH等[24]研究發(fā)現(xiàn)，CD72-/-小鼠同樣會出現(xiàn)狼瘡樣疾病。Xu M等[25]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CD72-/- C57BL/6小鼠會自行出現(xiàn)極其嚴(yán)重的狼瘡樣疾病，幾乎所有小鼠在6個(gè)月時(shí)都會出現(xiàn)腎小球腎炎，且CD72-/-C57BL/6-Faslpr/lpr小鼠比MRL-Faslpr/lpr小鼠病情更嚴(yán)重。

B細(xì)胞抗原受體（BCR）識別抗原后，跨膜信號向胞內(nèi)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，進(jìn)而決定B細(xì)胞的激活、失能或凋亡。BCR傳導(dǎo)收到表達(dá)于B細(xì)胞膜表面的輔助受體正性或負(fù)性的調(diào)節(jié)，這些輔助受體包括CD22（Siglec-2），Sigcle-10，CD31（PECAM-1），LILRB以及Fc？酌RIIB[26，27]，與CD72一致，在胞漿側(cè)都存在ITIM結(jié)構(gòu)，其發(fā)生磷酸化后，ITIM發(fā)生重構(gòu)并激活SHP-1，通過BCR通路產(chǎn)生抑制B細(xì)胞活化的生物學(xué)作用。Pao LI等研究表明[28]，特異性敲除蟲蛙小鼠體內(nèi)B細(xì)胞的SHP-1，使得B1細(xì)胞大量增殖，傳統(tǒng)B細(xì)胞表型及成熟過程發(fā)生改變，甚至發(fā)生嚴(yán)重的狼瘡樣自身免疫病。CD20-/-小鼠表現(xiàn)出的傳統(tǒng)B細(xì)胞變化與SHP-1-/-小鼠類似，而Sigcle-G-/-小鼠表現(xiàn)為B1細(xì)胞大量增殖[25，29]。CD72-/-小鼠出現(xiàn)狼瘡樣疾病但并未發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)B細(xì)胞成熟或表型變化，也未發(fā)現(xiàn)B1細(xì)胞增殖出現(xiàn)異常[30]。除CD72-/-小鼠外，敲除B細(xì)胞共受體的小鼠出現(xiàn)輕微狼瘡樣疾病或無異常表現(xiàn)，CD22-/-小鼠和PIR-B-/-小鼠甚至不出現(xiàn)狼瘡樣疾病[31，32]。PECAM1-/-小鼠和Sigcle-G-/-小鼠在12個(gè)月時(shí)僅有極少數(shù)出現(xiàn)狼瘡樣腎炎[31，33]。且?guī)缀跛蠧D72-/-小鼠在6個(gè)月時(shí)會出現(xiàn)狼瘡樣腎炎，因此CD72在狼瘡樣疾病中扮演了重要角色。

3 CD72可調(diào)節(jié)B細(xì)胞與自身抗原Sm/RNP的反應(yīng)

大多數(shù)抑制性B細(xì)胞共受體通過募集SHP-1調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化，但每一個(gè)受體通過其獨(dú)特的胞外域可識別不同的配體[26]。CD72的配體最初被認(rèn)為是CD5，但沒有學(xué)者進(jìn)行重復(fù)研究[34]。其后又有研究發(fā)現(xiàn)[35]，CD100（軸突導(dǎo)向因子-4D，Semaphorin-4D）是CD72的抑制性配體。Akatsu C等[3]研究發(fā)現(xiàn)，重組CD72 CTLD可以特異性結(jié)合Sm/RNP，其可以作為CD72的配體。Sm/RNP與CD72結(jié)合后，CD72 ITIM發(fā)生磷酸化，募集SHP-1、抑制BCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其具體通路如下：Sm/RNP與BCR結(jié)合后，聚合物促使CD72聚集BCR，與BCR相關(guān)激酶Lyn使CD72 ITIM磷酸化，磷酸化的ITIM激活SHP-1，誘導(dǎo)SHP-1介導(dǎo)的抑制性BCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生;而其他配體由于缺乏聚合物與CD72的相互作用，無法引起相應(yīng)生物學(xué)作用。通過抑制Sm/RNP介導(dǎo)的BCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，CD72可誘導(dǎo)B細(xì)胞對Sm/RNP耐受作用，阻止SLE的發(fā)生發(fā)展。

Sigcle-G和CD22都屬于唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素家族，二者均可以唾液酸作為配體，但Sigcle-G識別α-2，3和α-2，6唾液酸，而CD22僅僅識別α-2，6唾液酸[36]。Hutzler S[37]等研究結(jié)果顯示，B1細(xì)胞較傳統(tǒng)B細(xì)胞表達(dá)更多的α-2，3唾液酸，BCR識別唾液酸后在同一細(xì)胞上出現(xiàn)Sigcle-G與BCR的結(jié)合。CD72和Sigcle-G調(diào)節(jié)特定的BCR決定B細(xì)胞功能被如下抑制性共受體調(diào)節(jié)：CD72調(diào)節(jié)狼瘡樣疾病的發(fā)生發(fā)展，Sigcle-G調(diào)節(jié)B1細(xì)胞，特定的配體識別決定了抑制性B細(xì)胞共受體特定的功能[38]。

微生物NA被各種各樣的NA傳感器識別為主要的致病分子模式，在微生物免疫應(yīng)答中扮演著重要的角色。然而，為了避免自身免疫，必須將自身NA與微生物NA區(qū)分開來。細(xì)胞內(nèi)NA傳感器的定位也可能有助于區(qū)分自我NA和微生物NA。來自死亡細(xì)胞的自身NA可能很容易被體液中的核酸酶消化，而微生物NA則是在進(jìn)入宿主細(xì)胞后暴露出來的。NA傳感器的定位在維持自身耐受性方面的重要性通過觀察細(xì)胞表面NA傳感器TLR9的表達(dá)誘導(dǎo)自身免疫性得到了支持。但機(jī)體具體如何正確區(qū)分微生物和自身NA尚待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)去發(fā)現(xiàn)。

4總結(jié)

NA傳感器在SLE的發(fā)展中起著核心作用，雖然NA傳感器通過識別微生物NA來誘導(dǎo)抗微生物免疫反應(yīng)，但NA傳感器也能識別自身NA。由NA傳感器介導(dǎo)的對自身NA的免疫反應(yīng)誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生對核自身抗原的自身抗體從pDC中產(chǎn)生IFN-I，兩者相互促進(jìn)形成正反饋循環(huán)，從而促進(jìn)SLE的發(fā)展。在NA傳感器中，內(nèi)體RNA傳感器TLR7尤其重要，在小鼠狼瘡模型表現(xiàn)明顯。相反，抑制性B細(xì)胞共受體CD72識別含有RNA的內(nèi)源性TLR7配體Sm/RNP，抑制B細(xì)胞對Sm/RNP的應(yīng)答，通過抑制TLR7依賴的B細(xì)胞對RNA相關(guān)自抗原的反應(yīng)，CD72有助于從微生物NA中識別自NA，并阻止SLE的發(fā)生?？汞懠菜幬锪u基氯喹對SLE有良好的治療作用，羥基氯喹抑制包括TLR7在內(nèi)的內(nèi)體NA傳感器的激活可能是通過防止內(nèi)體酸化來實(shí)現(xiàn)的，這是內(nèi)體NA傳感器優(yōu)化識別NA所必需的，說明NA傳感器是良好的靶分子，進(jìn)一步研究NA傳感器與CD72在SLE中的作用，可以為SLE患者的治療提供理論基礎(chǔ)，并為相關(guān)藥物及治療方法提供新思路。

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收稿日期：2019-4-2;修回日期：2019-4-22

編輯/杜帆