放療聯(lián)合替吉奧與單純放療治療老年食管癌患者的效果比較

黃毅超，劉云軍，張卓云，陸小玲，李超明

茂名市人民醫(yī)院1腫瘤二科，2腫瘤一科，廣東 茂名525000

食管癌是中國(guó)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而提高[1]。多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，且預(yù)后較差，典型的癥狀是吞咽進(jìn)行性困難和胸后部疼痛[2]。其發(fā)病機(jī)制與區(qū)域、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣、遺傳等因素有關(guān)。針對(duì)不適合手術(shù)的食管癌患者臨床多采用放療與藥物治療結(jié)合的方法[3]。老年患者的身體機(jī)能差，對(duì)傳統(tǒng)化療藥物的耐受性差。選擇適當(dāng)?shù)乃幬铮蔀榕R床研究的主要方向。替吉奧是第4代氟尿嘧啶類口服藥物，主要成分包括替加氟——5-氟尿嘧啶的前體、抑制二氫嘧啶脫氫酶活性的吉莫斯特和減輕胃腸系統(tǒng)反應(yīng)的奧替拉西鉀[2]。替吉奧毒性較小，有很強(qiáng)的抗腫瘤活性[4]。為了研究其在老年食管癌治療中的作用，本研究將放療聯(lián)合替吉奧與單獨(dú)放療對(duì)老年食管癌患者的療效進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月至2017年12月茂名市人民醫(yī)院收治的60例老年食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理學(xué)檢查確診為食管鱗狀細(xì)胞癌；②卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）＞70分；③年齡60～85歲，且預(yù)計(jì)生存期6個(gè)月以上；④未接受過(guò)化療或輔助治療；⑤拒絕根治性手術(shù)者；⑥無(wú)放化療禁忌證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、腦、腎等臟器功能障礙者；②存在其他部位腫瘤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及自身免疫性疾病者；③存在精神疾病者；④藥物過(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例老年食管癌患者分為聯(lián)合組及單純放療組，每組30例。兩組患者基線特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

兩組患者均采用調(diào)強(qiáng)放射治療。采取直線加速器6 MV X線進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療，劑量為95%計(jì)劃靶區(qū)，54 Gy的處方劑量分割27次，每次2.0 Gy，每天1次，每周5次。

聯(lián)合組在放療過(guò)程中給予替吉奧治療，按照體表面積給藥，＞1.50 m2：60 mg bid；1.25～1.50 m2：50 mg bid；＜1.25 m2：40 mg bid。連續(xù)服用2周，停用1周后進(jìn)行下一個(gè)周期，放療結(jié)束后鞏固2～4個(gè)周期。

兩組患者在進(jìn)行放療的前1天檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，并在放療結(jié)束后再次檢測(cè)，評(píng)價(jià)治療效果。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）1.1版[5]標(biāo)準(zhǔn)于治療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（progression disease，PD）?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。按照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）[6]和世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]對(duì)患者不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、放射性食管炎、放射性肺炎。采用電話或門診隨訪1年，記錄兩組患者1年生存率[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

聯(lián)合組患者總有效率為86.67%（26/30），高于單純放療組的60.00%（18/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.455，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[ n（%）]*

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

聯(lián)合組患者骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生率均高于單純放療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者腹瀉、放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[ n（%）]

2.3 1年生存率的比較

聯(lián)合組患者1年生存率為83.33%（25/30），高于單純放療組患者的60.00%（18/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.021，P=0.045）。

3 討論

食管癌是中國(guó)常見的惡性腫瘤之一，具有病情重、早期發(fā)現(xiàn)難、治療手段單一等特點(diǎn)。手術(shù)是目前治療的主要手段，但是食管癌手術(shù)很難有效進(jìn)行，因此喪失最佳治療時(shí)期。放療是治療食管癌的主要手段之一，主要用于晚期、不需要手術(shù)或無(wú)法手術(shù)的患者[3]。多數(shù)年齡較大的食管癌患者，基礎(chǔ)疾病較多[8]、耐受性差，因此老年食管癌患者多采用放療。單純放療可以提高老年患者的生存率，但效果仍不理想。有研究表明，單純放療患者5年生存率僅為15%左右[4]。當(dāng)輻射殺死腫瘤細(xì)胞時(shí)，免疫細(xì)胞的非選擇性殺傷也會(huì)導(dǎo)致患者的免疫功能降低[9]，為此臨床需要尋找一種針對(duì)高齡食管癌患者的治療方案。

老年患者身體狀況不佳，并且由于年齡等生理因素，常與基礎(chǔ)疾病相結(jié)合，因此大多數(shù)老年患者不容易耐受鉑類、氟尿嘧啶或紫杉類藥物化療聯(lián)合放療。替吉奧是一種氟尿嘧啶抗腫瘤藥物，主要由替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀組成[10]。在治療期間吉莫斯特和奧替拉西鉀會(huì)增加抗腫瘤活性，腹瀉、血便等并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，有利于提高老年患者對(duì)化療的耐受性[8]。替加氟是替吉奧的主要成分，一種5-氟尿嘧啶前體物質(zhì)，在體內(nèi)代謝為5-氟尿嘧啶；奧替拉西鉀可抑制5-氟尿嘧啶的磷酸化，保護(hù)胃腸黏膜，減少消化道不良反應(yīng)，抑制血漿和腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的降解，維持有效濃度，并增強(qiáng)抗腫瘤作用[11]。有報(bào)道，替吉奧中的吉莫斯特作為一種生化調(diào)節(jié)劑，可以通過(guò)阻止同源重組起到放療增敏作用[12]。國(guó)內(nèi)外研究表明，與5-氟尿嘧啶相比，替吉奧具有抗腫瘤作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的治療[13]。其具有良好的臨床療效，目前用于治療老年晚期食管癌，臨床療效已得到明確證實(shí)[1]。

本研究比較單純放療和放療聯(lián)合替吉奧治療老年食管癌的療效、不良反應(yīng)及1年生存率，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者近期療效和1年生存率均優(yōu)于單純放療組。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究比較替吉奧或氟尿嘧啶聯(lián)合同步放療治療中晚期食管癌，替吉奧組患者總有效率為89.4%，1年、2年生存率為86.1%和64.1%，未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如放射性食管炎及血液學(xué)不良反應(yīng)等[4]，這與本研究結(jié)果類似。本研究中放療聯(lián)合替吉奧治療患者骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生率均高于單純放療患者，說(shuō)明老年患者的消化吸收功能可能受到損傷；但兩組患者的腹瀉、放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過(guò)積極對(duì)癥治療，老年食管癌患者可以耐受出現(xiàn)的不良反應(yīng)，且口服藥物更加方便。研究顯示放療聯(lián)合替吉奧+順鉑治療局部晚期食管癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，CR為65.2%，明顯高于本次研究的33.33%，近期療效顯著，但是3、4級(jí)骨髓抑制的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，為37.9%[9]，明顯高于本研究的13.33%，可能與放化療強(qiáng)度有關(guān)。綜上所述，放療聯(lián)合替吉奧治療老年食管癌相較于單純放療有一定的優(yōu)勢(shì)，療效優(yōu)于單純放療，雖然不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但是在患者耐受范圍內(nèi)，治療安全方便，可提高患者生存率。本次研究存在一定的局限性，如選擇的樣本量少，未統(tǒng)計(jì)患者2年、5年的生存率等，還有待進(jìn)一步的研究。