沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合美托洛爾緩釋片治療頑固性心力衰竭的臨床療效

劉世宏, 桑樹(shù)東

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院東院 心血管內(nèi)科, 陜西 西安, 710089)

頑固性心力衰竭是指經(jīng)常規(guī)利尿、強(qiáng)心、限制水鈉攝入等綜合治療后心力衰竭癥狀仍無(wú)法控制者，是當(dāng)前臨床中的治療難點(diǎn)之一[1]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局首個(gè)批準(zhǔn)的血管緊張素受體腦啡肽酶緩聚劑，是臨床治療慢性心力衰竭的新型藥物[2]。美托洛爾屬β受體緩聚劑，能作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)，抑制其過(guò)度激活，繼而減輕心臟前后負(fù)荷，保護(hù)心肌功能，已被廣泛應(yīng)用于心力衰竭的臨床治療，并獲得了良好效果[3]。本研究探討了沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合美托洛爾緩釋片治療頑固性心力衰竭的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年8月—2019年1月本院收治的頑固性心力衰竭患者159例，按治療方案的不同分為聯(lián)合組80例、參照組79例。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]; 經(jīng)充分?jǐn)U血管、利尿、強(qiáng)心治療2 h以上癥狀未緩解，心率(HR)>110次/min; 家屬、患者均知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): 單純性瓣膜閉合不全或狹窄者; 伴嚴(yán)重肝、腎功能障礙者; 瀕死狀態(tài)者; 藥物禁忌者; 入組前36 h接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療者; 合并糖尿病者。聯(lián)合組患者年齡45～70歲，平均(57.52±5.65)歲，男52例、女28例，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為17.90～26.80 kg/m2, 平均(22.34±1.86) kg/m2, 竇性心律56例、房顫心律24例, NYHA分級(jí)為Ⅲ級(jí)58例、Ⅳ級(jí)22例，基礎(chǔ)疾病為冠心病43例、高血壓心臟病21例、肥厚性心肌病7例、其他9例; 參照組患者年齡45～71歲，平均(57.68±5.49)歲，男51例、女28例, BMI為18.10～26.90 kg/m2, 平均(22.49±1.79) kg/m2, 竇性心律53例、房顫心律26例, NYHA分級(jí)為Ⅲ級(jí)59例、Ⅳ級(jí)20例，基礎(chǔ)疾病為冠心病40例、高血壓心臟病20例、肥厚性心肌病9例、其他10例。2組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、心律、心功能(NYHA)分級(jí)、基礎(chǔ)疾病等一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法: 對(duì)所有患者重新審查原有治療方案，予以利尿類、強(qiáng)心類、硝酸酯類等綜合治療，靜注美托洛爾(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059619)2.5 mg/次，注意觀察HR、血壓等情況，若30 min后癥狀未緩解, HR>110次/min, 重復(fù)靜脈滴注2.5 mg美托洛爾。① 參照組加用美托洛爾緩釋片(安徽萬(wàn)森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066315), 溫開(kāi)水送服，起始劑量6.25 mg/次, 2次/d, 若無(wú)心衰加重，且靜息HR>80次/min, 1周后劑量加倍，極量50 mg/d。② 聯(lián)合組聯(lián)合加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉(Novartis Pharma Stein AG, 國(guó)藥準(zhǔn)字J20171054)、美托洛爾緩釋片，美托洛爾緩釋片用法同參照組，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉以溫開(kāi)水送服，起始劑量50 mg/次, 2次/d, 根據(jù)耐受情況，若未出現(xiàn)癥狀性高鉀血癥、低血壓等，每2周倍增1次，至目標(biāo)劑量200 mg/次后維持。持續(xù)給藥8周后觀察效果。

1.2.2 相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)方法: ① 血清學(xué)檢測(cè)。以真空非抗凝管取4 mL晨空腹靜脈血，室溫靜置30 min, 離心5 min(4 000轉(zhuǎn)/min, 半徑8 cm)取血清，保存至-80 ℃冰箱待測(cè)。2 h內(nèi)以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)血清細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、N端B型腦鈉肽(NT-proBNP)、醛固酮(ALD)水平。② 心功能檢測(cè)。以全自動(dòng)心血管功能測(cè)試診斷儀(合肥健橋醫(yī)療電子有限公司, JQ-H型)測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。四川省維克奇生物科技有限公司提供所需試劑盒、試劑，檢測(cè)由相同專科高年資醫(yī)師嚴(yán)格按相關(guān)規(guī)程完成。

1.3 觀察指標(biāo)

① 療效。療效標(biāo)準(zhǔn)[5]: 臨床治愈，指心功能糾正至Ⅰ級(jí)，乏力、液體潴留、呼吸困難等心衰癥狀、體征完全或基本緩解; 好轉(zhuǎn)，指心功能糾正Ⅰ級(jí)以上，但未至Ⅰ級(jí)，乏力、液體潴留、呼吸困難等心衰癥狀、體征顯著緩解; 無(wú)效，指心功能糾正<1級(jí)，乏力、液體潴留、呼吸困難等心衰癥狀、體征未顯著緩解、死亡或改用其他治療方案?？傆行?(好轉(zhuǎn)+臨床治愈)/總例數(shù)×100%。② 對(duì)比2組治療前及治療8周后血清ICAM-1、NT-proBNP、ALD水平。③ 對(duì)比2組治療前及治療8周后的心功能(LVEF、SV、LVESD、LVEDD)。④ 2組治療前及治療8周后均以明尼達(dá)心功能不全生活質(zhì)量量表(MLHFQ)評(píng)估生活質(zhì)量，包括癥狀、情緒、體力限制、社會(huì)限制等方面，最高105分，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越差。⑤ 統(tǒng)計(jì)2組血管性水腫、倦怠、上腹不適、入睡困難等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 療效

聯(lián)合組總有效率為88.75%, 顯著高于參照組73.42%(P<0.05), 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較[n(%)]

與參照組比較, *P<0.05。

2.2 血清學(xué)指標(biāo)

治療前, 2組血清ICAM-1、NT-proBNP、ALD水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療8周后，聯(lián)合組血清ICAM-1、NT-proBNP、ALD水平顯著低于參照組(P<0.05), 見(jiàn)表2。

表2 2組血清學(xué)指標(biāo)比較

ICAM-1: 細(xì)胞間黏附分子-1; NT-proBNP: N端B型腦鈉肽; ALD: 醛固酮。剔除死亡病例2例。與參照組比較，*P<0.05。

2.3 心功能

已剔除死亡病例。治療前, 2組LVEF、SV、LVESD、LVEDD對(duì)比，無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療8周后聯(lián)合組LVESD、LVEDD顯著小于參照組, LVEF、SV顯著大于參照組(P<0.05), 見(jiàn)表3。

表3 2組心功能比較

LVEDD: 左心室舒張末期內(nèi)徑; LVESD: 左室收縮末期內(nèi)徑; LVEF: 左室射血分?jǐn)?shù); SV: 每搏輸出量。剔除死亡病例2例。

與參照組比較, *P<0.05。

2.4 MLHFQ評(píng)分

治療前, 2組MLHFQ評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療8周后, 2組MLHFQ評(píng)分均顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于參照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組MLHFQ評(píng)分對(duì)比 分

剔除死亡病例2例。與治療前比較, *P<0.05;

與參照組比較, #P<0.05。

2.5 不良反應(yīng)

2組患者均未出現(xiàn)不耐受情況，不良反應(yīng)輕微，未影響治療。聯(lián)合組中，血管性水腫1例，倦怠2例，上腹不適1例; 參照組中，倦怠1例，上腹不適1例，入睡困難1例。剔除死亡病例，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率5.00%(4/80)與參照組不良反應(yīng)發(fā)生率3.90%(3/77)無(wú)顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

頑固性心力衰竭是心臟疾病進(jìn)展至終末期的結(jié)果，表現(xiàn)為患者極輕微活動(dòng)或休息狀態(tài)時(shí)即發(fā)生心衰癥狀，常需長(zhǎng)時(shí)間或反復(fù)住院治療。目前臨床治療該疾病的原則是抑制病情進(jìn)展，盡快緩解心衰癥狀，改善患者生活質(zhì)量[6-7]。

美托洛爾是一種β受體緩聚劑，具有心臟選擇性，能減輕或阻止常規(guī)抗心衰藥引起的腎素-血管緊張素系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活，降低外周血血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺水平，發(fā)揮心臟保護(hù)作用[8-9]。相關(guān)報(bào)道[10-11]指出，美托洛爾能通過(guò)上調(diào)β受體，松弛心肌，延長(zhǎng)舒張充盈時(shí)間，改善心臟效率，對(duì)減輕心肌缺血損傷具有重要作用。李宗衛(wèi)[12]研究表明，對(duì)急性頑固性心力衰竭伴心動(dòng)過(guò)速患者予以美托洛爾治療，能有效復(fù)位心律。但臨床實(shí)踐[13-14]顯示，盡管予以充分強(qiáng)心、利尿及美托洛爾治療，仍有部分頑固性心力衰竭患者心功能未有效恢復(fù)，效果欠佳。庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是抗心衰新藥，歐洲心臟病學(xué)會(huì)在2016年急慢性心力衰竭指南中首次涉及該藥，其能通過(guò)舒張血管作用，緩解瘀血癥狀，調(diào)節(jié)心衰時(shí)血流動(dòng)力學(xué)異常情況[15-16]。魏云杰等[17]研究指出，在高齡射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭的治療中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦總有效率達(dá)90%, 能有效改善患者心功能。本研究將庫(kù)巴曲纈沙坦鈉、美托洛爾緩釋片聯(lián)合應(yīng)用于頑固性心力衰竭的治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組總有效率88.75%顯著高于參照組(P<0.05), 且2組均未出現(xiàn)不耐受情況，不良反應(yīng)輕微，不影響治療，說(shuō)明該治療方案效果顯著，安全性高。沙庫(kù)巴曲纈沙坦經(jīng)機(jī)體吸收后能作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，與美托洛爾聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同效果，加快尿鈉排泄過(guò)程，降低心臟前后負(fù)荷，保護(hù)心肌功能。另外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能通過(guò)一系列生物活性過(guò)程，減輕心衰時(shí)機(jī)體代償性神經(jīng)-體液系統(tǒng)造成的不良影響，限制小血管、心肌的重塑，發(fā)揮維護(hù)心肌功能、延緩充血性心衰的作用[18-19]。本研究結(jié)果還顯示，治療8周后聯(lián)合組LVESD、LVEDD小于參照組, LVEF、SV、MLHFQ評(píng)分大于參照組(P<0.05), 提示庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合美托洛爾緩釋片能進(jìn)一步恢復(fù)心功能，改善生活質(zhì)量，可能與上述機(jī)制有關(guān)。

本研究顯示，治療8周后聯(lián)合組血清ICAM-1、NT-proBNP、ALD水平低于參照組(P<0.05)。NT-proBNP是目前臨床廣泛應(yīng)用的心衰診斷及預(yù)后評(píng)估指標(biāo)[20]; ICAM-1是一種能增強(qiáng)炎性細(xì)胞、血小板與內(nèi)皮細(xì)胞黏附性的生物學(xué)因子，能通過(guò)促進(jìn)血栓形成而影響心衰控制效果，其水平越高，心衰癥狀越嚴(yán)重[21]; ALD在體內(nèi)半衰期相對(duì)較短，具有較高代謝清除率，但心衰患者會(huì)因腎素-血管緊張素的過(guò)度激活而致ALD繼發(fā)性升高，相關(guān)研究[22]發(fā)現(xiàn), ALD與心肌纖維變性、心衰患者左室重塑具有密切關(guān)系，與心衰病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。上述研究結(jié)果證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合美托洛爾緩釋片治療頑固性心力衰竭能顯著降低血清ICAM-1、NT-proBNP、ALD水平，這可能是聯(lián)合組效果顯著的又一主要原因。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合美托洛爾緩釋片治療頑固性心力衰竭療效顯著，能進(jìn)一步降低血清學(xué)指標(biāo)，改善患者心功能及生活質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)，安全性高。但本研究未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，后期需通過(guò)觀察頑固性心力衰竭患者的再入院率及遠(yuǎn)期全因病死率，探討其確切效果。