超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融與冷凍消融治療高風(fēng)險(xiǎn)部位肝癌的對(duì)照研究

周亮 陳志賢 潘忠保 李蓉蓉 李書英 金利 牛立志

原發(fā)性肝癌是一種臨床常見的惡性腫瘤，在全球癌癥發(fā)生率排名第6位，致死率排第3位[1-3]。對(duì)于巴塞羅那（BCLC）分級(jí)定義的早期肝癌，當(dāng)前的治療方式主要包括手術(shù)切除、肝移植和局部消融治療[4-6]。然而由于不能定期體檢、患者身體狀況以及器官缺乏，大約70%以上的患者發(fā)現(xiàn)肝癌時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)和肝移植的機(jī)會(huì)。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融具有瘤內(nèi)溫度升溫快，消融范圍大以及不依賴組織電傳導(dǎo)特效等優(yōu)點(diǎn)[7-9]。對(duì)于早期肝癌，微波消融能取得與手術(shù)切除相同的術(shù)后生存期，安全性和有效性均較好，但對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)位置的腫瘤，由于目標(biāo)顯示不清，入針路徑選擇欠佳以及存在損傷臨近臟器的風(fēng)險(xiǎn)等原因，對(duì)超聲引導(dǎo)下的經(jīng)皮局部微波消融治療仍然是一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)。

作為另外一種局部消融方式，冷凍消融臨床應(yīng)用報(bào)道較少。相較于傳統(tǒng)的射頻消融治療，冷凍消融具有消融邊界清晰、消融范圍大以及無需擔(dān)心損傷周圍臟器等優(yōu)勢(shì)[10]。在過去的十幾年中，冷凍消融技術(shù)大幅度提升，典型代表是帶有冷凍消融細(xì)針的氬氦冷凍設(shè)備的研發(fā)[11]。Rong等[12]曾報(bào)道肝癌患者經(jīng)冷凍消融后的主要并發(fā)癥發(fā)生率僅為6.3%，種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅為0.78%。與手術(shù)或射頻消融相比，冷凍消融具有接近的生存結(jié)局，但腫瘤局部進(jìn)展及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率遠(yuǎn)低于上述治療方式[13-14]。目前尚未見關(guān)于冷凍消融與微波消融治療肝癌的比較研究，特別是對(duì)特殊位置肝癌。本研究通過對(duì)比微波消融與冷凍消融治療位于特殊部位的早期肝癌的臨床有效性和安全性，為冷凍消融治療高風(fēng)險(xiǎn)肝癌的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選取2014年4月至2018年3月廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院收治的腫瘤結(jié)節(jié)位于高風(fēng)險(xiǎn)部位的肝癌患者120例，共134個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)。其中男88例，女32例；年齡 28～75（55.0±9.2）歲。肝癌均是通過術(shù)前超聲引導(dǎo)下穿刺活檢經(jīng)病理證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在接受本次消融治療前未經(jīng)其他治療；（2）單個(gè)腫瘤最大直徑小于5 cm，數(shù)量小于3個(gè)；（3）無血管侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）Child-Pugh分級(jí) A 或B級(jí)；（5）拒絕肝移植者。高風(fēng)險(xiǎn)部位定義為：腫瘤邊緣距離臨近重要臟器（包括胃腸道、腎臟、心臟、膈肌等）小于1 cm。本研究符合赫爾辛基宣言，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。120例患者中微波消融組64例，冷凍消融組56例。

二、方法

1.超聲引導(dǎo)下微波消融肝癌：消融設(shè)備是一臺(tái)包含兩個(gè)微波消融能量產(chǎn)生器、兩條線纜及兩個(gè)水泵裝置的KY-2000消融系統(tǒng)（南京康友醫(yī)療設(shè)備公司）。兩根15G的水冷循環(huán)的消融天線能同時(shí)使用。術(shù)前肝癌患者均接受CT或者M(jìn)RI掃描用于腫瘤定位，于超聲引導(dǎo)下選擇合理的穿刺路徑。手術(shù)由兩名具有5～10年微波消融經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生完成，經(jīng)1%利多卡因局部麻醉后，于彩超（日立阿洛卡HI VISION Preirus）引導(dǎo)下使用18G活檢針穿刺活檢2～3條組織并經(jīng)病理證實(shí)?；顧z完成后，在超聲引導(dǎo)下依次將消融天線穿刺入術(shù)前規(guī)劃好的部位，對(duì)于直徑<1.7 cm的腫瘤使用一根天線植入腫瘤中心深處（圖1），對(duì)于直徑≥1.7 cm的腫瘤使用兩根天線植入腫瘤中心深處。兩根天線可同時(shí)穿刺進(jìn)入，消融時(shí)間10 min，消融功率50 W。消融開始后，通過外周靜脈使用丙泊酚聯(lián)合氯胺酮靜脈麻醉，當(dāng)高回聲氣泡完全覆蓋腫瘤后，再延長一段時(shí)間確保消融完全（圖2）。應(yīng)用水分離技術(shù)在腫瘤與鄰近臟器中注射0.9%生理鹽水進(jìn)行分離隔熱[15]。消融完成后，在撤針過程中分步消融避免針道轉(zhuǎn)移。

2.超聲引導(dǎo)下冷凍消融肝癌：手術(shù)由兩名具有5～10年冷凍消融經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生完成，術(shù)前行CT或者M(jìn)RI掃描進(jìn)行術(shù)前定位，冷凍設(shè)備是Cryo-Hitt低溫冷凍手術(shù)系統(tǒng)（伽利略公司生產(chǎn)）。在局部麻醉完成后，用1.47 mm的冷凍消融針在日立阿洛卡HI VISION Preirus彩超下進(jìn)行穿刺。術(shù)中無需使用水分離技術(shù)，根據(jù)腫瘤的大小及位置選擇手術(shù)方案使用1～3根冷凍針，當(dāng)腫瘤位置距離非靶區(qū)器官＜1 cm時(shí)，冷凍針穿刺位置至少＞1 cm。當(dāng)消融針到達(dá)計(jì)劃位置后開啟冷凍系統(tǒng)，引入氬氣冷媒，消融時(shí)間持續(xù)10～15 min，針尖周圍溫度至少低于140℃，到達(dá)時(shí)間后開啟氦氣熱媒，升溫20～30℃。重復(fù)以上冷熱循環(huán)2～3次，消融完成后撤針局部加壓包扎。術(shù)后進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)及對(duì)癥支持治療。典型病例見圖3、4。

圖1 超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺進(jìn)入腫瘤內(nèi)部

圖2 微波消融

圖3 典型病例（女性，62歲，肝癌結(jié)節(jié)位于膈頂）行冷凍消融術(shù)前術(shù)后表現(xiàn)

圖4 典型病例（男性，56歲，肝癌結(jié)節(jié)位于近第二肝門處）行冷凍消融術(shù)前術(shù)后表現(xiàn)

三、術(shù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)及隨訪

術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月隨訪，以后按每3～6個(gè)月隨訪一次，行以下檢查：常規(guī)體檢、胸X線片、增強(qiáng)CT/MRI及實(shí)驗(yàn)室檢查（甲胎蛋白、白蛋白、膽紅素、血小板等）。技術(shù)有效率定義為術(shù)后1個(gè)月后行增強(qiáng)CT/MRI檢查，如果肝內(nèi)任何區(qū)域未出現(xiàn)異常的增強(qiáng)信號(hào)視為技術(shù)有效，否則視為技術(shù)失敗。本研究的腫瘤結(jié)局主要包括死亡和復(fù)發(fā)（局部進(jìn)展和肝內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）。局部進(jìn)展指消融術(shù)后增強(qiáng)影像（CT/MRI）顯示消融區(qū)域邊緣出現(xiàn)異常強(qiáng)化的異形或片狀增強(qiáng)區(qū)。肝內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指消融術(shù)后增強(qiáng)影像顯示遠(yuǎn)離消融區(qū)域在肝內(nèi)出現(xiàn)異形或片狀增強(qiáng)區(qū)。總生存期指從消融當(dāng)天開始計(jì)算到患者死亡、失訪及到研究終點(diǎn)的生存時(shí)間。無復(fù)發(fā)生存期指從消融當(dāng)天開始計(jì)算到患者腫瘤復(fù)發(fā)、失訪及到研究終點(diǎn)的生存時(shí)間。術(shù)后并發(fā)癥是指術(shù)后發(fā)生的與死亡、增加護(hù)理水平或延長住院時(shí)間相關(guān)的并發(fā)癥[16]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，兩組比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，兩組比較用χ2檢驗(yàn)。兩組生存情況比較采用Kaplan-Meier曲線，用Log-Rank χ2檢驗(yàn)比較生存率。用Cox回歸模型分析預(yù)后和術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組一般資料比較

冷凍消融組的總膽紅素水平高于微波消融組，血小板水平和局部進(jìn)展率低于微波組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組的其他臨床特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1微波消融組與冷凍消融組肝癌患者的一般資料比較 [±s或例（%）]

表1微波消融組與冷凍消融組肝癌患者的一般資料比較 [±s或例（%）]

注：*腫瘤數(shù)量為微波組70個(gè)，冷凍組64個(gè)

臨床特征 統(tǒng)計(jì)量P值年齡（歲）性別微波消融組（n=64）55.2±7.2冷凍消融組（n=56）54.9±11.3t=1.271 χ2=2.278 0.758 0.785女 男18（28.1）46（71.9）14（25.0）42（75.0）共病χ2=1.5620.929無 有52（81.3）12（18.7）46（82.1）10（17.9）乙肝χ2=2.3360.821無 有20（31.3）44（68.7）16（28.6）40（71.4）肝硬化 χ2=0.7820.929無 有KPS評(píng)分（分）腫瘤直徑（cm）腫瘤數(shù)量單發(fā)多發(fā)白蛋白（g/L）總膽紅素（μmol/L）血小板（×109/L）甲胎蛋白（ng/ml）Child-Pugh分級(jí)A級(jí)B級(jí)臨近臟器胃結(jié)腸膽囊腎臟膈肌腹壁治療次數(shù)*1次>1次手術(shù)時(shí)間（min）失血量（ml）住院時(shí)間（d）平均消費(fèi)（元）局部進(jìn)展遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移技術(shù)有效率*死亡52（81.3）12（18.7）42±22 2.7±0.5 46（82.1）10（17.9）44±21 2.8±0.4 t=0.123 t=0.912 χ2=2.228 0.932 0.717 0.533 60（93.8）4（6.2）36.2±5.1 14.3±4.4 156.8±32.6 17.8±8.3 50（89.3）6（10.7）35.4±4.7 28.9±5.6 78.6±13.8 12.4±7.2 t=1.298 t=2.673 t=3.892 t=1.523 χ2=1.723 0.582 0.002 0.032 0.116 0.726 50（78.1）14（11.9）46（82.1）10（17.9）χ2=1.2930.777 14（21.9）16（25.0）6（9.3）8（12.5）10（15.6）10（15.6）10（17.9）10（17.9）4（7.1）8（14.2）10（17.9）14（25.0）χ2=3.2830.086 64（91.4）6（8.6）32.5±7.2 5.8±2.2 4.8±0.5 27256.3±352.5 48（75.0）14（19.6）70（100）12（18.8）60（93.6）4（6.4）36.5±8.5 4.2±2.0 4.6±0.5 247417.5±673.8 14（25.0）10（17.8）64（100）8（14.3）t=1.222 t=0.983 t=0.920 t=1.892 χ2=5.837 χ2=1.834 χ2=2.694 χ2=1.948 0.145 0.879 0.817 0.245 0.009 0.698 1.000 0.573

二、兩組患者生存和復(fù)發(fā)情況比較

中位隨訪19.9（3.3～46.2）個(gè)月。微波消融組病死率為 18.8%（12/64），冷凍消融組為 14.3%（8/56），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.141）；死亡原因均是腫瘤惡化進(jìn)展。微波消融組的局部進(jìn)展率高于冷凍消融組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）。兩組的技術(shù)有效率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。微波消融組 1、3、5年總生存率分別為 85.8%、63.5%、63.5%，冷凍消融組為92.0%、87.4%、74.9%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.141，圖4A）；微波消融組1、3、5年無復(fù)發(fā)生存率分別為77.8%、49.0%、49.0%，冷凍消融組分別為81.4%、58.5%、46.8%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.469，圖4B）；微波消融組的3、6、9、12個(gè)月的局部進(jìn)展率分別為 3.1%、6.3%、9.4%、15.9%，高于冷凍消融組（分別為0%、0%、3.7%、19.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003，圖 4C）。

三、術(shù)后并發(fā)癥

兩組均未出現(xiàn)致死性并發(fā)癥，微波組的主要和次要并發(fā)癥發(fā)生率均高于冷凍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

圖5 微波消融組與冷凍消融組的總生存率（4A）、無復(fù)發(fā)生存率（4B）及局部腫瘤進(jìn)展率（4C）比較

表2 微波消融組與冷凍消融組的術(shù)后并發(fā)癥比較

四、患者預(yù)后的影響因素分析

以肝癌患者的預(yù)后為因變量（死亡=1，生存=0），以年齡（≤65 歲=0，>65 歲=1）、性別（女=0，男=1）、乙肝（無=0，有=1）、共?。o=0，有=1）、腫瘤直徑（<3 cm=0，3～5 cm=1）、腫瘤數(shù)量（單個(gè)=0，多個(gè)=1）、甲胎蛋白（<20 ng/ml=0，≥20 ng/ml=1），治療次數(shù)（1次=0，多次=1）、Child 分級(jí)（A=0，B=1）、治療方式（微波消融=0，冷凍消融=1）為自變量，行Cox回歸分析，結(jié)果顯示年齡≥65歲，直徑3～5 cm及Child-Pugh分級(jí)B級(jí)是肝癌術(shù)后預(yù)后較差的危險(xiǎn)因素（表3）。直徑3～5 cm、多個(gè)腫瘤以及多次消融是消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（表4）

表3 影響消融術(shù)后生存情況的Cox回歸分析

表4 影響消融術(shù)后復(fù)發(fā)的Cox回歸分析

討 論

有項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究比較射頻消融與冷凍消融治療腫瘤直徑＜4 cm的肝癌，結(jié)果顯示兩組的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但冷凍消融的局部進(jìn)展率遠(yuǎn)低于射頻消融[17]。Yu等[18]報(bào)道微波消融與射頻消融治療早期肝癌的生存及復(fù)發(fā)結(jié)局差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比射頻消融，微波消融能產(chǎn)生更快的瘤內(nèi)溫度和更大的消融范圍，而冷凍消融能產(chǎn)生清晰的消融邊界，消融范圍較大且不損傷周圍組織結(jié)構(gòu)，后二者具有更大的局部治療優(yōu)勢(shì)，目前這兩種消融方式尚未報(bào)道比較結(jié)果，特別是針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)位置的肝癌。本研究旨在比較微波消融與冷凍消融治療高風(fēng)險(xiǎn)部位肝癌的消融結(jié)局和術(shù)后并發(fā)癥，并探討影響預(yù)后生存和復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。

近年來，高功率輸出的微波消融設(shè)備及水冷循環(huán)裝置的研發(fā)，擴(kuò)大了消融的適應(yīng)證范圍并縮短了消融時(shí)間[19-21]，但是對(duì)于特殊位置的腫瘤（如臨近膈頂、胃腸道或心臟等），擴(kuò)大消融范圍會(huì)損傷周圍臟器，這對(duì)臨床醫(yī)師的操作技巧是一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)[22-24]。Filippiadis等[25]應(yīng)用CT引導(dǎo)下微波消融治療具有挑戰(zhàn)性位置的肝癌26例，術(shù)后2年和5年的總生存率分別為92.3%和72.1%，技術(shù)有效率達(dá)100%。Smolock等[22]報(bào)道55例臨近膈肌的肝癌患者接受人工腹水聯(lián)合微波消融治療，結(jié)果顯示消融聯(lián)合人工腹水組的腫瘤局部進(jìn)展率高于消融無腹水輔助組。Zhang等[24]提出對(duì)臨近胃的肝癌在微波消融過程中使用測(cè)溫針，能夠有效避免損傷周圍臟器，效果良好。

冷凍消融的機(jī)制主要是以下幾方面：（1）冰球形成；（2）冷凍溶解交替造成細(xì)胞凋亡；（3）破壞及阻塞血管造成腫瘤缺氧。伴隨著冷凍器材的發(fā)展進(jìn)步，肝癌冷凍治療的效果得到改善。對(duì)于位于高風(fēng)險(xiǎn)位置的腫瘤，冷凍消融不需要擔(dān)心損傷周圍臟器，而且可清晰判斷消融邊界，更容易達(dá)到對(duì)腫瘤的完全覆蓋且安全，因此冷凍消融更適合消融高風(fēng)險(xiǎn)位置的腫瘤[11，26-27]。Rong 等[12]報(bào)道 866 例適合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者接受冷凍消融治療后，其5年的局部進(jìn)展率和總生存率分別是24.2%和59.5%；年齡大、腫瘤個(gè)數(shù)多及有家族肝癌病史的患者預(yù)后較差。

本研究分析了64例接受微波消融及56例接受冷凍消融高風(fēng)險(xiǎn)位置的肝癌患者，比較其預(yù)后結(jié)局、術(shù)后并發(fā)癥及其危險(xiǎn)因素，結(jié)果示在近似相同的肝功能儲(chǔ)備條件下，兩組患者的總生存和無復(fù)發(fā)生存結(jié)局差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是冷凍消融組的局部進(jìn)展率低于微波消融組。年齡大、腫瘤直徑大以及Child-Pugh分級(jí)高是較差預(yù)后的危險(xiǎn)因素，腫瘤直徑大、數(shù)量多以及多次消融是術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。冷凍消融組的5年生存率達(dá)74.9%，高于之前的文獻(xiàn)報(bào)道[28-30]。且冷凍消融組的術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率較低，術(shù)后疼痛人數(shù)更少。表明冷凍消融比微波消融更適合高風(fēng)險(xiǎn)位置的肝癌，值得在臨床推廣應(yīng)用。但本研究也存在一定的局限性：樣本量小，單中心研究易出現(xiàn)選擇偏倚，隨訪時(shí)間尚短，需要長期的影像隨訪以評(píng)估消融結(jié)局。綜上，對(duì)于位于高風(fēng)險(xiǎn)位置的肝癌更適合應(yīng)用冷凍消融治療，安全性和有效性均較好，可以在臨床推廣應(yīng)用。