核黃素磷酸鈉預防大劑量甲氨蝶呤化療后口腔潰瘍的效果觀察

李應婷 苗雨青（通訊作者）

（1江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院藥劑科 江蘇 鹽城 224001）

（2江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院血液科 江蘇 鹽城 224001）

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）系惡性程度較高的淋巴瘤，自然病程僅數(shù)月，大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）為基礎(chǔ)的化療方案在一定程度上可改善PCNSL患者的預后。但因HD-MTX在體內(nèi)代謝緩慢，導致的不良反應，限制了部分患者的使用，其主要表現(xiàn)為不同程度的口腔黏膜炎、潰瘍及胃腸道損傷等。對于免疫力差的患者，可能繼發(fā)細菌、真菌等感染，不僅增加了治療時間和治療成本，而且嚴重者可導致死亡[1]。目前臨床上常用的解救方案為亞葉酸鈣溶液含漱和靜脈推注，但仍有部分患者會發(fā)生嚴重的口腔潰瘍、感染等[2]。鑒于核黃素磷酸鈉在臨床上對潰瘍的治療成功經(jīng)驗，本次在亞葉酸鈣的基礎(chǔ)上聯(lián)用核黃素磷酸鈉，觀察聯(lián)合方案對口腔潰瘍及胃腸道黏膜損傷等副反應的防治效果，具體報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月—2018年9月期間我院血液內(nèi)科收治的原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者、共14例，累計接受了108次HD-MTX方案（3g/m2）化療。納入標準：按血液病診斷標準[3]，PCNSL診斷明確；所有患者治療前均無口腔潰瘍、胃腸黏膜損害及感染等不適；簽署知情同意書。

1.2 方法

共納入了14名PCNSL患者，累計接受了108次HD-MTX方案（3g/m2）化療，隨機分為實驗組和對照組，各54例。對照組常規(guī)于化療結(jié)束12小時后接受亞葉酸鈣解救治療（15mg/m2）并監(jiān)測甲氨喋呤血藥濃度直至低于0.2μmol/L停止給藥。實驗組在亞葉酸鈣解救治療（劑量、療程同前）的基礎(chǔ)上聯(lián)用核黃素磷酸鈉治療，具體為HD-MTX方案化療前2天開始給予核黃素磷酸鈉（60mg/d）靜脈滴注至化療結(jié)束后1周。兩組患者的基本資料，如性別、年齡、分期等，對比分析無統(tǒng)計學差異。

1.3 觀察指標

按WHO抗癌藥物毒性反應分級標準[4]，觀察、評估并統(tǒng)計兩組患者口腔黏膜損害及胃腸道損傷的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件，χ2檢驗計數(shù)資料，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2.結(jié)果

兩組患者化療毒副反應比較，實驗組口腔黏膜損害及胃腸道黏膜損害的發(fā)生率均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表。

表 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[n（%）]

3.討論

甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑， 在抗惡性血液病中的治療里主要有兩種用法，一種是小劑量鞘注，常無明顯不良反應；另一種是大劑量靜脈滴注，在治療過程中常引起口腔潰瘍，嚴重時可出現(xiàn)乏力、食欲不振、白細胞減少、剝脫性皮炎及感染等，其中以口腔和胃腸道黏膜損害最為顯著[1]。由非角質(zhì)鱗狀上皮細胞為主要組成部分的口腔黏膜會每隔7～14天更新一次。HDMTX可通過阻滯細胞內(nèi)DNA復制，抑制口腔粘膜上皮細胞的增生，導致口腔粘膜的基底細胞更新障礙，繼而引起黏膜萎縮及膠原斷裂，最終誘發(fā)口腔黏膜潰瘍[5]；同樣HD-MTX可破壞胃腸道黏膜完整性和微絨毛結(jié)構(gòu)，進而導致炎癥反應。當患者化療后，機體免疫力低下，口腔自潔能力下降、進食以及飲水減少，促進了吲哚、硫氫基等物質(zhì)產(chǎn)生，使得口腔內(nèi)環(huán)境遭到破壞，進而導致口腔黏膜受損、感染等。由HD-MTX引起的口腔炎或潰瘍會發(fā)生于其使用后3～7天。

一旦出現(xiàn)口腔潰瘍，不但會影響患者的生活質(zhì)量，而且會影響化療的如期進行。因此預防口腔潰瘍的出現(xiàn)成為HD-MTX如期使用的首要解決的問題。曾有人使用激素、抗生素等治療，長期使用會引起口腔的菌群失調(diào)，最終導致真菌的發(fā)生。核黃素磷酸鈉注射液是核黃素的補充劑，是機體組織細胞代謝和修復的重要營養(yǎng)元素，它參與機體的生長代謝，促進上皮組織再生和修復[6]。呂志芳等發(fā)現(xiàn)局部應用核黃素磷酸鈉注射液治療化療引起的白血病患兒的口腔潰瘍，不但安全而且有效[6]。因此，我們在上述研究的基礎(chǔ)上，在HD-MTX使用時聯(lián)合核黃素磷酸鈉注射液，以期預防口腔潰瘍、胃腸道損傷的發(fā)生。本次相對于對照組患者，實驗組患者的口腔潰瘍及胃腸道黏膜損傷發(fā)生率，均明顯降低，具有統(tǒng)計學差異。說明在PCNSL患者行HD-MTX化療時，加入核黃素磷酸鈉注射液能夠有效預防口腔潰瘍、胃腸道粘膜損傷等發(fā)生。

因PCNSL常見于年齡較大的患者，機體免疫力低下，故而更容易發(fā)生口腔潰瘍等副反應，從而影響了患者的治療。采取預防性使用核黃素磷酸鈉，降低了HD-MTX化療引發(fā)的口腔潰瘍、胃腸道粘膜損傷等副反應，減輕了因HD-MTX化療給患者帶來的不適，使得其能如期完成所有療程，提高了PCNSL患者化療成功率，明顯改善了患者的生存質(zhì)量，提高了患者對治療的依從性。因此，聯(lián)合使用亞葉酸鈣和核黃素磷酸鈉更能有效的控制HDMTX化療引起的口腔潰瘍、胃腸道黏膜損傷等副反應，其臨床安全性、可操作性良好，具有一定的臨床推廣價值。