可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體在膿毒癥中的研究進(jìn)展

馬彬 寧康

【摘要】 炎癥生物標(biāo)志物對膿毒癥的診斷和預(yù)后評估有很大意義，現(xiàn)有的文獻(xiàn)顯示可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）可以作為膿毒癥的診斷及預(yù)后判斷的新型炎癥生物標(biāo)志物，本文就近年來suPAR在膿毒癥診斷及評估預(yù)后等方面的研究做簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】 可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體; 膿毒癥; 炎癥生物標(biāo)志物

【Abstract】 Inflammatory biomarkers have great significance to improve the diagnosis and prognosis of sepsis，the available literature reveals the potential utility of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor（suPAR）as novel diagnostic，prognostic biomarkers.This article aims to review the research progress of suPAR on the diagnosis and prognosis for sepsis in recent years.

【Key words】 Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor; Sepsis; Inflammatory biomarkers

First-authors address：Zaozhuang Municipal Hospital，Zaozhuang 277100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.09.045

膿毒癥（sepsis）是由各種感染因素所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）[1]。其病情危重，病死率較高，是目前臨床上亟待解決的重要臨床問題[2]。至2015年，

西方發(fā)達(dá)國家膿毒癥年發(fā)病率為437/100 000，嚴(yán)重膿毒癥患者發(fā)病率為270/100 000[3]，占所有住院患者的2%、危重癥病房（ICU）患者的6%～30%。在發(fā)展中國家，該情況更為顯著[4]。膿毒癥一般患者病死率<20%，而嚴(yán)重患者病死率升至20%～50%，休克患者病死率高達(dá)50%，甚至更高[5]。早期診斷、干預(yù)以改善預(yù)后及降低病死率成為膿毒癥診治工作中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。長期以來，作為金標(biāo)準(zhǔn)的血培養(yǎng)，其低陽性率、較長的等待時間、受抗生素治療的影響等缺點，很大程度上限制了其臨床應(yīng)用價值。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)及醫(yī)藥生物技術(shù)的發(fā)展，許多可以作為良好炎癥標(biāo)志物的生物標(biāo)志進(jìn)入人們的視野。目前普遍被大家接受的炎癥反應(yīng)指標(biāo)包括白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）[1]。然而，無論是從早期診斷的靈敏度或者特異度上來說，WBC及CRP均不理想，而PCT因其較高的靈敏度及特異度為大家所接受為膿毒癥的早期診斷標(biāo)志物，但是在諸如新生兒、多發(fā)性損傷等情況下，PCT的升高仍然可能與感染無關(guān)，因而，尋找更優(yōu)秀的炎癥標(biāo)志物仍有很大必要。關(guān)于膿毒癥早期診斷、預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物研究很多，諸如可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR）、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）等[6-7]。本文主要就suPAR在膿毒癥中的研究做簡要綜述。

1 suPAR的結(jié)構(gòu)與功能

尿激酶型纖溶酶原激活物受體（urokinase plasminogen activator receptor，uPAR）是尿激酶型纖溶酶原激活物的受體，是一種糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定蛋白，其基因位于19q13，其主配體為尿激酶（uPA），通過激活纖溶酶原為纖溶酶而發(fā)揮纖維蛋白溶解作用。uPAR的配體除uPA外，還能與整合素、玻璃體結(jié)合蛋白、低密度脂蛋白受體等配體結(jié)合，從而發(fā)揮細(xì)胞遷移與粘附、免疫活化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管生成與組織損傷修復(fù)、腫瘤細(xì)胞浸潤和增生等作用。正常情況下，uPAR低水平表達(dá)于少數(shù)組織，而在機體遭受到創(chuàng)傷、傷口愈合、感染、應(yīng)激性反應(yīng)、腫瘤、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重構(gòu)時其表達(dá)可明顯增加[8]。suPAR是uPAR經(jīng)蛋白酶水解后從細(xì)胞膜表面脫落的結(jié)構(gòu)體，是uPAR的可溶形式，分子量為55～60 kDa，其可通過與uPAR競爭其配體而介導(dǎo)類似生物學(xué)功能[9]。在一些包括膿毒癥在內(nèi)的感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤疾病及慢性肝病中其發(fā)揮的作用越來越受到重視[10]。

2 suPAR在膿毒癥中的早期診斷價值

uPAR在各種炎癥因子的刺激下，經(jīng)蛋白酶的作用由細(xì)胞表面脫落，形成suPAR，其廣泛存在于血液、尿液等各種體液當(dāng)中，一定程度上反映了機體免疫激活狀態(tài)水平。M?lk?nen等[11]在研究金黃色葡萄球菌感染的膿毒癥患者中發(fā)現(xiàn)，suPAR的水平升高與深部感染病灶有關(guān)，血suPAR診斷膿毒癥的ROC曲線下面積（AUC）為0.754[95%CI=（0.615，0.894，P=0.003）]，優(yōu)于CRP的0.596[95%CI=（0.442，0.750，P=0.253）]。Hoenigl等[12]研究收錄了132例SIRS患者，其中55例血培養(yǎng)陽性患者分為研究組1（革蘭陽性菌感染者，n=15）及研究組

2（革蘭陰性菌感染者，n=40）、對照組為血培養(yǎng)陰性患者（n=77），結(jié)果顯示研究組1、2血漿suPAR水平[8.11（5.78，15.53）、9.62（6.52，11.74）ng/mL]均高于對照組[5.65（4.30，7.83）ng/mL]（P=0.006、<0.001）;血清suPAR診斷血培養(yǎng)陽性患者的AUC為0.726，提示血清suPAR水平在膿毒癥患者中的表達(dá)要高于其他危重病患者。另一項針對suPAR在膿毒癥診斷、預(yù)后及治療中的臨床價值研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥組（n=82）血清suPAR、PCT水平明顯高于全身炎性反應(yīng)綜合征（n=29）和對照組（n=15），采用第1天血清suPAR水平鑒別非感染SIRS，其診斷膿毒癥的ROC AUC為0.817，雖然診斷價值不及PCT（0.892），但若兩項指標(biāo)聯(lián)合，其AUC為0.927[95%CI（0.870，0.985），P<0.001]，靈敏度及特異度分別為71.93%、95.46%，最佳閾值為9.52 ng/mL[13]。

與前述研究結(jié)果不同的是，Koch等[14]發(fā)現(xiàn)入住ICU的重癥患者，無論是否為膿毒癥患者，其血漿suPAR水平均高于健康對照組，雖然膿毒癥者血漿suPAR水平也高于非膿毒癥者，但其診斷膿毒癥價值較差（AUC=0.62），不如PCT、CRP（AUC=0.86、0.78）。Backes等[15]通過分析回顧10余篇涉及ICU危重癥患者（包括SIRS、膿毒癥或者菌血癥）的論文后發(fā)現(xiàn)suPAR在膿毒癥中診斷價值較低，而在危重癥患者分組及預(yù)后評估方面價值優(yōu)越，要優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)志物（如CRP）。

2016年底，Ni等[16]的一項薈萃分析指出，suPAR診斷感染的靈敏度及特異度分別為0.73、0.79，AUC為0.82[95%CI（0.79，0.85）]，但鑒別非感染性SIRS診斷膿毒癥的ROC AUC僅為0.68[95%CI（0.64，0.72）]。因此，血suPAR水平可能是細(xì)菌感染診斷的良好炎癥標(biāo)志物，但用來鑒別診斷膿毒癥價值可能一般。

3 suPAR在膿毒癥病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評估中的價值

一個良好的生物標(biāo)志物不僅要有鑒別疾病的能力，也要有預(yù)測疾病預(yù)后的能力。Huttunen等[17]在一項涉及132例菌血癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，死亡組（隨訪30 d，n=18）第1～4天血漿suPAR的最大值明顯高于生存組（分別為15.8、7.3 ng/mL，P<0.001），且病情越嚴(yán)重（如出現(xiàn)休克、需要機械通氣、SOFA評分≥4分）水平越高;血漿suPAR水平（≥11 ng/mL為高水平）與低血壓（平均動脈壓<70 mm Hg）、SPFA評分顯著相關(guān);其病死率的ROC AUC為0.84[95%CI（0.76，0.93），P<0.001]，若選取11 ng/mL為參考值，其判斷預(yù)后不良的靈敏度、特異度分別為83%、76%，通過Logistic回歸分析，高水平的suPAR（≥11 ng/mL）為不良預(yù)后的獨立危險因素，其在預(yù)測死亡的價值方面等同于SOFA評分甚至更好。常敏嬋等[10]發(fā)現(xiàn)高水平suPAR與疾病的危重程度評分，包括序貫器官衰竭評估（SOFA）、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）等顯著相關(guān)（r=0.492、0.386，P<0.001）;其在12.01 ng/mL閾值上預(yù)測死亡的靈敏度及特異度分別為87.1%和72.5%;通過Logistic回歸分析，顯示早期高水平的suPAR為死亡的獨立危險因素。Koch等[14]的一項前瞻性隊列研究也得出了類似觀點，對重癥患者總生存率分析中（隨訪1年），suPAR的預(yù)測價值高于PCT、CRP及APACHEⅡ評分，但不及SAPS Ⅱ評分，入院第3天血漿suPAR水平是遠(yuǎn)期死亡率的獨立預(yù)測因素。丹麥的一項大樣本（n=5 992）研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血suPAR水平對膿毒癥患者30 d預(yù)后預(yù)測ROC AUC為0.85[95%CI（0.82，0.87）]，Cox回歸分析顯示，血清suPAR水平為膿毒癥30 d死亡的獨立預(yù)測因子[18]。Ni等[16]的薈萃分析顯示高水平的血漿suPAR與高死亡風(fēng)險相關(guān)，總體相對危險度（RR）為3.37[95%CI（2.60，4.38）]，預(yù)測死亡的總體靈敏度和特異度分別為0.70、0.72，AUC為0.77。

可以看出，盡管血suPAR作為預(yù)測不良預(yù)后的預(yù)測因子，不同研究得出的診斷效能不同，但其作為不良預(yù)后的獨立預(yù)測因素已基本得到認(rèn)可。Giamarellos-Bourboulis等[19]在一項包含1 914例膿毒癥患者（一般膿毒癥者1 191例，嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克者723例）的前瞻性研究中，研究人員利用血清suPAR結(jié)合APACHEⅡ制定了一項“膿毒癥患者死亡風(fēng)險分層評估系統(tǒng)”：當(dāng)APACHEⅡ評分>17分及suPAR>12 ng/mL提示預(yù)后不良。具體死亡風(fēng)險分層：（1）評分<17分、suPAR<12 ng/mL，預(yù)后死亡風(fēng)險為5.5%;（2）評分<17分、suPAR≥12 ng/mL，預(yù)后死亡風(fēng)險為17.4%;（3）評分≥17分、suPAR<12 ng/mL，預(yù)后死亡風(fēng)險為37.4%;（4）評分≥17分、suPAR≥12 ng/mL，預(yù)后死亡風(fēng)險為51.7%。該分層評估系統(tǒng)得到了瑞典的一項獨立雙盲隊列研究（n=198）的驗證，該研究充分肯定了該風(fēng)險評估方法在膿毒癥預(yù)后評估中的價值。同樣，國內(nèi)學(xué)者一項包含137例膿毒癥患者的前瞻性研究，也制定了類似危險分層評估系統(tǒng)：（1）APACHEⅡ評分<15分、suPAR<10.82 ng/mL，預(yù)后死亡風(fēng)險為1.39%;（2）APACHEⅡ評分<15分、suPAR≥10.82 ng/mL，預(yù)后死亡風(fēng)險為11.11%;（3）APACHEⅡ評分≥15分、suPAR<10.82 ng/mL，預(yù)后死亡風(fēng)險為27.78%;（4）APACHEⅡ評分≥15分、suPAR≥10.82 ng/mL，預(yù)后死亡風(fēng)險為55%[20]。相比較，后者可能更適合國內(nèi)情況。

4 關(guān)于多指標(biāo)聯(lián)合

多指標(biāo)聯(lián)合可以提高診斷效能，這種診斷方式已在腫瘤學(xué)領(lǐng)域獲得非常大的成功，其在用于開發(fā)靶向藥物、指導(dǎo)腫瘤治療方面的價值已獲得公認(rèn)[21]。同樣聯(lián)合診斷在膿毒癥鑒別、治療效果的評估方面也獲得一定進(jìn)展。除suPAR外，sTREM-1等指標(biāo)也被認(rèn)為是有價值的新型炎癥標(biāo)志物[22]。Kofoed等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在鑒別社區(qū)獲得性肺炎方面，單用suPAR、sTREM-1、MIF、PCT、中性粒細(xì)胞計數(shù)、CRP等指標(biāo)，其ROC曲線下面積分別為0.50[95%CI（0.40，0.60）]、0.61[95%CI（0.52，0.71）]、0.63[95%CI（0.53，0.72）]、0.72[95%CI（0.63，0.79）]、0.74[95%CI（0.66，0.81）]、0.81[95% CI（0.73，0.86）]，但若聯(lián)合PCT、CRP、中性粒細(xì)胞比例的聯(lián)合ROC AUC為0.84[95%CI（0.71，0.91）]，6項指標(biāo)聯(lián)合AUC為0.88[95%CI（0.81，0.92）]?？梢钥闯?，聯(lián)合多項指標(biāo)可以提高診斷效能。Gibot等[24]也推薦sTREM-1聯(lián)合PCT、CD64用來診斷膿毒癥。在兒童群體中，高東培等[25]的一項ICU膿毒癥患兒的研究（n=60）發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測血清sTREM-1、suPAR，其鑒別SIRS診斷膿毒癥的靈敏度為88.3%，特異度為90.0%，不但優(yōu)于單一指標(biāo)，也優(yōu)于PCT，其ROC AUC達(dá)0.923。