探討丙泊酚在膿毒癥相關(guān)肝損傷患者行CRRT時(shí)的安全性

王道理　黃愛(ài)治　王春青　陳藝延

【摘要】 目的：探討丙泊酚在膿毒癥相關(guān)急性肝損傷患者行連續(xù)性血液凈化治療（CRRT）的安全性。方法：選取2015年5月-2018年8月本院收治的膿毒癥相關(guān)急性肝損傷需要行CRRT的神志清醒患者40例。按照抽簽方法將其分為治療組和對(duì)照組，各20例。兩組在CRRT治療時(shí)均給予原發(fā)病及對(duì)癥支持治療，置管前20 min，治療組給予丙泊酚持續(xù)泵入進(jìn)行鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，對(duì)照組給予0.9%氯化鈉注射液持續(xù)泵入。比較兩組鎮(zhèn)靜情況（RASS評(píng)分）、不同時(shí)間點(diǎn)的活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、每套透析器及血管通路平均使用時(shí)間、停藥后喚醒時(shí)間、不良反應(yīng)。結(jié)果：治療組RASS評(píng)分低于對(duì)照組，每套透析器使用時(shí)間、血管通路使用時(shí)間、停藥后喚醒時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組各時(shí)間點(diǎn)APTT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組均未發(fā)生呼吸抑制，且兩組頭暈、嗜睡發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但治療組低平均動(dòng)脈壓發(fā)生率高于對(duì)照組（P<0.05），下調(diào)丙泊酚泵速后血壓恢復(fù)基線水平。結(jié)論：丙泊酚在膿毒癥相關(guān)急性肝損傷清醒的患者行CRRT治療時(shí)安全性好，但對(duì)平均動(dòng)脈壓有一定的影響，在使用時(shí)要密切監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓，及時(shí)下調(diào)丙泊酚微量泵速度，停藥后喚醒時(shí)間與對(duì)照組相比稍微延長(zhǎng)，不推薦用于重癥肝病或肝昏迷患者。

【關(guān)鍵詞】 丙泊酚; 膿毒癥; 肝損傷; CRRT

【Abstract】 Objective：To investigate the safety of Propofol in patients with sepsis related acute liver injury treated with CRRT.Method：A total of 40 conscious patients with sepsis related acute liver injury requiring CRRT from May 2015 to August 2018 were selected.According to the method of drawing lots，they were divided into treatment group and control group，20 cases in each group.Both groups were given primary disease and symptomatic support treatment during CRRT treatment，20 minutes before catheterization，the treatment group was given Propofol continuous infusion for sedation and analgesia，while control group was given 0.9% Sodium Chloride Injection continuous infusion.The sedation（RASS score），activated partial thrombin time（APTT）at different time points，average use time of each dialyzer and vascular access，awakening time after withdrawal and adverse reactions between two groups were compared.Result：The RASS score of treatment group was lower than that of control group，the average use time of each dialyzer and vascular access，awakening time after withdrawal were longer than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The APTT at each time point between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Respiratory depression did not occur in both groups，and the incidence of dizziness and sleepiness in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05），but the incidence of low mean arterial pressure in treatment group was higher than that of control group（P<0.05），after lowering the propofol pump speed，the blood pressure returned to baseline level.Conclusion：Propofol is safe for conscious patients with sepsis related acute liver injury treated with CRRT，but it has some effect on mean arterial pressure，when using propofol，we should closely monitor mean arterial pressure and timely decrease the speed of propofol micro-pump.The wake-up time after withdrawal was slightly longer than that of control group，it is not recommended for patients with severe liver disease or hepatic coma.

【Key words】 Propofol; Sepsis; Liver injury; CRRT

First-authors address：The Haicang Hospital of Xiamen，Xiamen 361026，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.10.033

膿毒癥相關(guān)性急性肝損傷患者常同時(shí)存在多器官功能障礙，由于病情危重，常需要各種監(jiān)測(cè)設(shè)備及部分有創(chuàng)操作，尤其是行連續(xù)性血液凈化治療（Continuous renal replacement therapy，CRRT）時(shí)需要建立靜脈或動(dòng)脈血管通路，為避免血液引流不暢或穿刺處出血，需要對(duì)放置導(dǎo)管的肢體進(jìn)行制動(dòng)，而肢體長(zhǎng)時(shí)間被動(dòng)約束，加之病情重，患者常會(huì)產(chǎn)生恐懼焦慮和躁動(dòng)，嚴(yán)重影響CRRT的順利進(jìn)行和對(duì)患者的救治。自2015年以來(lái)，本院對(duì)40例清醒的膿毒癥合并急性肝損傷需要行CRRT的患者，分別使用丙泊酚充分鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，不僅減輕患者的焦慮，同時(shí)降低氧耗，為器官功能恢復(fù)贏得時(shí)間。本研究探討丙泊酚在膿毒癥相關(guān)急性肝損傷行CRRT治療中的應(yīng)用效果及其安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月-2018年8月本院ICU收治的膿毒癥相關(guān)急性肝損傷需要行CRRT的神志清醒患者40例為研究對(duì)象。膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照“2016年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)和歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布最新膿毒癥定義SEPSIS 3.0”[1]。肝功能異常診斷：以血總膽紅素濃度評(píng)價(jià)，其評(píng)分參考序貫性器官功能衰竭（SOFA評(píng)分）[2]。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年滿18周歲;②入住ICU時(shí)間>72 h;③符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和急性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，且先確診為膿毒癥其后出現(xiàn)肝功能異常;④SOFA評(píng)分≥2分;⑤病例資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有慢性肝病、藥物性肝損傷、凝血功能異常及精神病史。按照抽簽方法將其分為治療組和對(duì)照組，各20例?；颊呋蚣覍倬顚?xiě)知情同意書(shū)，同時(shí)獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者在CRRT治療時(shí)均給予原發(fā)病及對(duì)癥支持治療，患者血管通路均采用右股靜脈置管，導(dǎo)管選用Gambra Kathetertechnik Hechingen公司生產(chǎn)的一次性使用無(wú)菌血液透析導(dǎo)管及附件（規(guī)格：高通量雙腔13FX250 mm），CRRT透析器選用一次性使用血液透析濾過(guò)器及配套管路（型號(hào)：Prismaflex ST100SET），透析模式選用連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)（CVVHDF）（無(wú)肝素?zé)o枸櫞酸）。置管前20 min，治療組給予丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（生產(chǎn)廠家：廣東嘉博制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133248，批號(hào)：5C180411，規(guī)格：20 mL︰200 mg）1～3 mg/（kg·h）持續(xù)泵入保證持續(xù)鎮(zhèn)靜效果，對(duì)照組給予0.9%氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20044024，規(guī)格：10 mL︰90 mg）

2 mL/h持續(xù)微量泵入。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 分別記錄兩組患者鎮(zhèn)靜情況（RASS評(píng)分）、CRRT開(kāi)始治療0、4、12、24 h的活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）;每套透析器及血管通路平均使用時(shí)間和停藥后喚醒時(shí)間，同時(shí)記錄患者用藥后呼吸抑制、頭暈、嗜睡、低平均動(dòng)脈壓（低于65 mm Hg）等不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中RASS評(píng)分在-1～-3分表示患者的鎮(zhèn)靜效果顯著;評(píng)分<-3分表示患者的鎮(zhèn)靜作用過(guò)深;評(píng)分>-1分表示患者的鎮(zhèn)靜作用過(guò)淺，見(jiàn)表1。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 治療組男11例，女9例;年齡67～95歲，平均（80.53±9.09）歲。對(duì)照組男13例，女7例;年齡67～94歲，平均（81.40±6.84）歲。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組RASS評(píng)分、每套透析器使用時(shí)間、血管通路使用時(shí)間和停藥后喚醒時(shí)間比較 治療組RASS評(píng)分低于對(duì)照組，每套透析器使用時(shí)間、血管通路使用時(shí)間、停藥后喚醒時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組各時(shí)間點(diǎn)APTT比較 兩組各時(shí)間點(diǎn)APTT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組均未發(fā)生呼吸抑制，且兩組頭暈、嗜睡發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;但治療組低平均動(dòng)脈壓發(fā)生率高于對(duì)照組（P<0.05），下調(diào)丙泊酚泵速后血壓恢復(fù)基線水平，見(jiàn)表4。

3 討論

膿毒癥相關(guān)性急性肝損傷常以缺血缺氧性肝病、膽汁淤積及高膽紅素血癥為主要癥狀，是膿毒癥患者中最常見(jiàn)受累器官之一，也是患者死亡的一項(xiàng)重要預(yù)警標(biāo)志[3]。延誤治療或治療措施不當(dāng)常會(huì)嚴(yán)重影響患者預(yù)后，而CRRT是膿毒癥合并器官功能障礙的主要手段，其目的是清除炎性介質(zhì)，維持內(nèi)環(huán)境平衡，達(dá)到器官支持治療[4]。本研究所選患者SOFA評(píng)分均在2分以上，這些患者病情重，易出現(xiàn)焦慮與躁動(dòng)，且在放置血管通路進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的血液凈化等診療手段時(shí)帶來(lái)的過(guò)度的疼痛刺激，可能加重各器官代謝及氧耗，而輕度的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療不僅有效減輕或消除因病痛和診療手段帶來(lái)的應(yīng)激和疼痛、焦慮，同時(shí)可降低心、肝、腎、腦等重要臟器的代謝代償需求，保護(hù)器官、恢復(fù)器官間功能平衡，并且可有效減少在CRRT時(shí)透析器及導(dǎo)管不良事件發(fā)生[5]。CRRT患者可采用的鎮(zhèn)靜類藥物較多，但對(duì)于存在肝腎損傷時(shí)，患者常存在凝血功能異常，在選擇藥物時(shí)要求更嚴(yán)格。丙泊酚是一種短期靜脈麻醉藥物，主要是通過(guò)氨基丁酸受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，由于其半衰期短、起效快、撤藥后蘇醒迅速，鎮(zhèn)靜深度容易控制，停藥后有利于神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，遺忘鎮(zhèn)靜效果好[6]，目前常用于全身誘導(dǎo)麻醉、機(jī)械通氣、內(nèi)窺鏡檢查[7-9]，本研究中對(duì)于行CRRT治療時(shí)給予丙泊酚誘導(dǎo)和維持鎮(zhèn)靜，結(jié)果顯示，治療組RASS評(píng)分低于對(duì)照組，每套透析器使用時(shí)間、血管通路使用時(shí)間、停藥后喚醒時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），不僅提高了CRRT治療效率，同時(shí)避免患者躁動(dòng)時(shí)導(dǎo)致的管路引血不暢或管路凝血;從監(jiān)測(cè)APTT看，兩組各時(shí)間點(diǎn)APTT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示丙泊酚在維持麻醉時(shí)不僅對(duì)凝血功能無(wú)明顯影響，同時(shí)對(duì)膿毒癥導(dǎo)致的肝損傷有保護(hù)作用[10-12]。

從用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況看，兩組均未發(fā)生呼吸抑制，治療組低平均動(dòng)脈壓發(fā)生率高于對(duì)照組（P<0.05），下調(diào)丙泊酚泵速后血壓恢復(fù)基線水平。寧偉等[13]曾報(bào)道1例由丙泊酚導(dǎo)致的血壓下降及心律失常，另?yè)?jù)文獻(xiàn)[14]報(bào)道丙泊酚不良反應(yīng)發(fā)生率為5.30%，以皮疹和紅斑多見(jiàn)，其次為循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響，也進(jìn)一步說(shuō)明在使用該藥時(shí)仍需要重視藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)處理。本研究中兩組頭暈、嗜睡發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但治療組患者多在停藥半小時(shí)內(nèi)喚醒，喚醒時(shí)間與對(duì)照組相比明顯延長(zhǎng)，與文獻(xiàn)[15-16]針對(duì)狂躁型肝性腦病患者給予丙泊酚進(jìn)行鎮(zhèn)靜治療時(shí)研究結(jié)果相仿。

肝腎功能不全對(duì)該藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響，但該藥的鎮(zhèn)靜深度呈劑量依賴性，對(duì)血壓和呼吸的影響與劑量有關(guān)，并且來(lái)自謝照明[17]的一篇Meta分析提示丙泊酚對(duì)肝切除術(shù)后的肝缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用。本研究治療組低平均動(dòng)脈壓發(fā)生率高于對(duì)照組，可能與鎮(zhèn)靜后交感神經(jīng)系統(tǒng)受抑制有關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)呼吸明顯抑制。

由此看出，針對(duì)神志清醒的膿毒癥相關(guān)肝損傷在進(jìn)行CRRT時(shí)應(yīng)用丙泊酚適當(dāng)鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛是可行的，患者的舒適度及合作度得以提高，但鎮(zhèn)痛/鎮(zhèn)靜治療是一把雙刃劍，正常生理狀態(tài)下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌的變化在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)于應(yīng)激的反應(yīng)程度，只有在重癥疾病應(yīng)激時(shí)機(jī)體的自身調(diào)節(jié)能力受到不同程度影響時(shí)尚可采取鎮(zhèn)痛/鎮(zhèn)靜治療，由于這些藥物可以通過(guò)抑制中樞網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)而減輕交感應(yīng)激反應(yīng)，一旦藥物種類或劑量選擇不合適，可能引起循環(huán)、呼吸抑制而危及生命。因此，在治療時(shí)要進(jìn)行每日中斷鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物以評(píng)估認(rèn)知狀態(tài)，盡量減少可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。

綜上所述，本研究中所選擇病例均為膿毒癥相關(guān)肝功能異?；颊?，首診在ICU，發(fā)現(xiàn)早且干預(yù)比較及時(shí)，肝損傷程度相對(duì)輕，在行CRRT時(shí)安全性好，但對(duì)平均動(dòng)脈壓有一定的影響，在使用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓，及時(shí)下調(diào)丙泊酚微量泵速度;停藥后喚醒時(shí)間與對(duì)照組相比稍微延長(zhǎng)，暫不推薦用于重癥肝病或肝昏迷患者。

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（收稿日期：2018-10-20） （本文編輯：董悅）