血清超敏C反應(yīng)蛋白水平與突發(fā)性聾患者預(yù)后關(guān)系的研究

張俊瑤 海占兵 王敏 徐志勇 郝建海 冀麗梅

突發(fā)性聾是指在72小時(shí)內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的兩個(gè)頻率聽力下降≥20 dB HL。因其發(fā)病突然，并且可伴有耳鳴、眩暈等癥狀，給患者造成很大壓力，甚至導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降[1、2]。突發(fā)性聾的發(fā)病率逐年增加，且隨著年齡的增大而增加[3]。突發(fā)性聾是聽力學(xué)中最具有爭議的問題之一，其確切的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，有關(guān)發(fā)病機(jī)制的理論包括內(nèi)耳血管痙攣、血管紋功能障礙、血管栓塞或血栓形成、膜迷路積水以及毛細(xì)胞損傷等。

近些年，越來越多的研究表明突發(fā)性聾與炎癥有關(guān)，一些炎癥標(biāo)志物與突發(fā)性聾預(yù)后相關(guān)[4～6]，超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）能夠敏感地反映機(jī)體血清C反應(yīng)蛋白的表達(dá)及微小變化，常用于監(jiān)測心腦血管病變發(fā)生時(shí)出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)，Hs-CRP的升高與心腦血管的不良預(yù)后有關(guān)[7]。有學(xué)者在突發(fā)性聾的治療過程中，將Hs-CRP作為監(jiān)測指標(biāo)，有效治療后Hs-CRP水平較治療前下降，間接說明突發(fā)性聾患者血清Hs-CRP升高[8]。本研究旨在探討血清超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)水平與不同類型突發(fā)性聾預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2016年1月～2018年12月收治資料齊全的突發(fā)性聾患者150例，男87例，女63例，年齡13～83歲，平均年齡50.99±15.11歲。其中低頻下降型13例，高頻下降型14例，平坦下降型79例，全聾型44例。突發(fā)性聾納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015年突發(fā)性聾診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②排除耳外傷、急性炎癥、噪音及醫(yī)療操作、中毒等導(dǎo)致的聽力下降；③非心腦血管疾?。X梗死、心肌梗死等）急性發(fā)作期；④無風(fēng)濕性及免疫性疾病。

1.2 研究方法

記錄患者的一般資料，包括年齡、性別、身高、體重、伴有的基礎(chǔ)疾病（高血壓病、糖尿病、高脂血癥）、病程（發(fā)病到就診的天數(shù)）、是否伴有眩暈、耳鳴，以及治療前后的純音聽閾值和入院時(shí)血清Hs-CRP。

1.3 實(shí)驗(yàn)分組

根據(jù)聽閾曲線分為4型：低頻下降型、高頻下降型、平坦下降型、全聾型。每型根據(jù)預(yù)后又分為2組，有效組（痊愈+顯效+有效）和無效組。聽閾曲線分型及療效分級標(biāo)準(zhǔn)參考2015年突發(fā)性聾診斷及治療指南。

1.4 治療方案

對患者進(jìn)行分型治療，低頻下降型采用糖皮質(zhì)激素+改善內(nèi)耳微循環(huán)藥物；高頻下降型采用糖皮質(zhì)激素+改善內(nèi)耳微循環(huán)藥物+利多卡因；全頻下降型采用糖皮質(zhì)激素+改善內(nèi)耳微循環(huán)藥物+神經(jīng)營養(yǎng)類藥物。伴有眩暈的患者給予口服抑制眩暈藥物。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用±s表示，不同聽閾曲線類型組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)及Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。眩暈的組間比較用卡方分割法，P＜0.0167為差異有極顯著差異。不同聽閾曲線類型組內(nèi)預(yù)后相關(guān)因素的分析使用二項(xiàng)logistic回歸分析，先用單因素分析，將P＜0.1的自變量進(jìn)一步進(jìn)行多因素logistic分析。使用受試者工作特征曲線（receiver operation curve，ROC）評價(jià)預(yù)后不良危險(xiǎn)因素的的敏感度及特異度，采用約登指數(shù)（youden index，YI）最大法確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素及聯(lián)合預(yù)測因子的診斷界值。

2 結(jié)果

2.1 不同聽閾曲線類型組間基本資料及臨床特征的比較

4型聽閾曲線組間比較，全聾型組血清Hs-CRP最高，其后依次是平坦下降型、高頻下降型和低頻下降型，高頻下降型和低頻下降型組間血清Hs-CRP水平無差異；各組間眩暈比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05)，采用卡方分割法進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)低頻下降型與高頻下降型間無差異(P=0.596，P＞0.05)，低頻下降型與高頻下降型合并后與平坦下降型、全聾型比較具有極顯著差異（P=0.00，P=0.003，P＜0.0167），平坦下降型與全聾型比較有差異（P=0.006，P＜0.0167），由此說明平坦下降型患者伴有眩暈的比例最高；各型治療有效率比較有差異，低頻下降型、高頻下降型及平坦下降型的有效率無差異（P=0.714，P＞0.05），全聾型有效率最低，與其他幾組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007，P＜0.05）；其余基本資料及臨床特征組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1，表2，表1為計(jì)量資料比較，表2為計(jì)數(shù)資料比較。

2.2 不同聽閾曲線類型的預(yù)后相關(guān)因素分析

根據(jù)預(yù)后將不同聽閾曲線類型分為有效組及無效組，做預(yù)后不良的相關(guān)因素分析，把無效與上述基本資料及臨床特征逐個(gè)做相關(guān)性分析，篩選有意義的自變量。分析結(jié)果顯示，低頻下降型及高頻下降型中各自變量與預(yù)后不良無相關(guān)性（P＜0.05），平坦下降型中病程及Hs-CRP與預(yù)后相關(guān)，全聾型中Hs-CRP與預(yù)后相關(guān)（表3）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Hs-CRP與全聾型及平坦下降型患者預(yù)后均相關(guān)，是其預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，病程與平坦下降型患者的預(yù)后有關(guān)（P＜0.05），眩暈與全聾型患者的預(yù)后無明顯關(guān)系(P＞0.05)（表4）。

2.3 平坦下降型患者入院時(shí)Hs-CRP及病程對其預(yù)后的預(yù)測分析

平坦下降型患者入院時(shí)Hs-CRP的ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為0.756（95%CI=0.615-0.897，P=0.000)，最大約登指數(shù)YI=0.59，此時(shí)對應(yīng)的Hs-CRP為3.30 mg/L，敏感度為63%，特異度為96%；病程的AUC為0.650(95%CI=0.520～0.781，P=0.029)，最大約登指數(shù)YI=0.650，此時(shí)對應(yīng)的時(shí)間為6.5天，敏感度為52%，特異度為75%。經(jīng)過計(jì)算可得到入院時(shí)的Hs-CRP及病程的綜合診斷指標(biāo)，即聯(lián)合預(yù)測因子L，L的AUC為0.767(95%CI=0.644～0.890，P=0.000)，此時(shí)對應(yīng)的L值為0.46，敏感度為56%，特異度為94%，可見聯(lián)合預(yù)測因子的診斷效率最高，聯(lián)合預(yù)測因子與Hs-CRP及病程的關(guān)系為L=病程+2.73(Hs-CRP)-16.24。3個(gè)指標(biāo)的ROC曲線見圖1。

2.4 入院時(shí)Hs-CRP對全聾型患者預(yù)后的預(yù)測分析

全聾型患者入院時(shí)Hs-CRP的AUC為0.837（95%CI=0.710～0.963，P=0.000)，最大約登指數(shù)YI=0.63，此時(shí)對應(yīng)的Hs-CRP為3.36 mg/L，敏感度為84%，特異度為79%(圖2)。

3 討論

不同聽閾曲線的突發(fā)性聾的發(fā)病機(jī)制可能不同，德國突聾的治療指南[10]中指出，低頻下降型多為膜迷路積水，高頻下降型多為毛細(xì)胞損傷，平坦下降型多為血管紋功能障礙或內(nèi)耳血管痙攣，全聾型多為內(nèi)耳血管栓塞或血栓形成。不同聽閾曲線型突聾的治療及預(yù)后不同。本研究發(fā)現(xiàn)低頻下降型治療有效率最高（76.9%），平坦下降型及高頻下降型預(yù)后接近，有效率分別為65.8%、64.3%，全聾型預(yù)后最差，有效率為43.2%，但是低頻下降型、平坦下降型及高頻下降型的有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與全聾型有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明全聾型患者預(yù)后最差，這與我國開展的突發(fā)性聾多中心研究結(jié)果相近[11]。低頻下降型及高頻下降型突聾患者伴有的基礎(chǔ)疾病及耳鳴明顯低于其他兩組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4組中眩暈的伴發(fā)率有差異，平坦下降型突聾患者眩暈伴有率最高，達(dá)74.7%，但是眩暈與每型突聾患者的總體有效率無關(guān)，在研究中，筆者將眩暈及血*為與全聾型有差異，#為與平坦下降型有差異；a為卡方值，b為Fisher檢驗(yàn)值清Hs-CRP作為自變量，帶入回歸分析中，結(jié)果顯示眩暈與全聾型患者的預(yù)后無關(guān)，這與許明等[12]人的研究不同。張紅茹等[13]人的報(bào)道顯示眩暈對全聾型患者的痊愈率有影響，但對總體有效率無影響，這與本研究結(jié)果一致，眩暈是否影響突聾的預(yù)后，仍需要進(jìn)一步的大樣本研究數(shù)據(jù)證實(shí)。

表1 不同聽閾曲線類型組間基本資料及臨床特征的比較（±s）

表1 不同聽閾曲線類型組間基本資料及臨床特征的比較（±s）

BMI為體重質(zhì)量指數(shù)；*為與全聾型有差異，#為與平坦下降型有差異

組別 年齡 BMI 病程 Hs-CRP低頻下降型 43.85±15.33 23.59±3.52 5.46±2.99 0.89±1.20*#高頻下降型 46.00±16.44 22.49±2.48 3.31±2.59 1.53±0.24*#平坦下降型 50.81±14.34 24.76±3.52 4.99±2.87 2.82±1.56*全聾型 54.32±15.93 24.89±3.47 4.11±3.20 3.59±1.59#F 2.093 2.248 2.110 12.631 P 0.104 0.085 0.100 0.000

表2 不同聽閾曲線型組間基本資料及臨床特征的比較（例（%））

表3 不同聽閾曲線類型內(nèi)各因素與預(yù)后相關(guān)性分析（P值）

表4 平坦下降型與全聾型患者預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析

圖1 入院時(shí)Hs-CRP、病程及聯(lián)合預(yù)測因子預(yù)測平坦下降型突聾患者預(yù)后的受試者工作特征曲線

圖2 入院時(shí)Hs-CRP、水平預(yù)測全聾型患者預(yù)后的受試者工作特征曲線

突發(fā)性聾的確切機(jī)制未明確，目前被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的病理生理機(jī)制包括內(nèi)耳血供障礙、內(nèi)淋巴破裂、病毒感染及免疫介導(dǎo)的內(nèi)耳炎癥反應(yīng)等。因耳蝸的血供來源于耳蝸總動(dòng)脈，其為終末動(dòng)脈，極易受循環(huán)中血液成分及血流動(dòng)力學(xué)變化的影響[14，15]，而炎癥可導(dǎo)致血管損傷，增加缺血風(fēng)險(xiǎn)[16]，研究發(fā)現(xiàn)一些炎癥標(biāo)志物在突發(fā)性聾過程中升高[17，18]。C反應(yīng)蛋白是一種急性時(shí)相期反應(yīng)蛋白，常作為炎癥的敏感監(jiān)測因子，Hs-CRP較傳統(tǒng)的CRP檢測更加敏感，檢測范圍可精確至0.1mg/L。Hs-CRP與突發(fā)性聾的關(guān)系尚不確定，G?de[19]及Masuda[20]報(bào)道血清CRP水平與突發(fā)性聾之間存在顯著關(guān)系，G?de的研究顯示CRP對低頻下降型的突聾影響更大，而Masuda的研究顯示CRP對高頻下降型的突聾影響更大，也有研究顯示CRP與突發(fā)性聾無關(guān)[21]。?；蓰怺8]及朱曉軍[22]報(bào)道突聾治療后的血清CRP水平較治療前的下降。本研究顯示不同類型突聾患者的血清Hs-CRP有差異，全聾型患者血清Hs-CRP最高，提示全聾型患者的炎癥反應(yīng)最明顯。在不同類型聽閾曲線突聾患者的預(yù)后研究中，低頻下降型及高頻下降型的治療有效組與無效組間Hs-CRP無差異，全聾型及平坦下降型的治療有效組與無效組間Hs-CRP有差異，說明血清Hs-CRP水平與這兩型突聾患者的預(yù)后相關(guān)，進(jìn)一步分析顯示Hs-CRP的高水平是其預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。Hs-CRP作為炎癥因子，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展過程，以及不穩(wěn)定斑塊的破裂和缺血性卒中的發(fā)生[23]。本研究顯示平坦下降型及全聾型突聾患者的平均年齡較大，基礎(chǔ)疾病伴發(fā)人數(shù)較多，這些均是動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素，因此筆者推測平坦下降型及全聾型突聾患者的發(fā)病可能與耳蝸動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，這與Rajati的研究結(jié)果一致[24]。

在平坦下降型患者預(yù)后影響因素分析中，病程與Hs-CRP均是影響預(yù)后的不良因素，病程的最佳截?cái)嘀禐?.5天，敏感度為52%，特異度為75%，Hs-CRP的最佳截?cái)嘀禐?.30 mg/L，敏感度為63%，特異度為96%，可見Hs-CRP較病程能更好的判斷這型突聾的預(yù)后，但是聯(lián)合預(yù)測因子ROC曲線下面積最大（AUC=0.767），說明預(yù)測平坦下降型突聾患者的預(yù)后需綜合考慮病程及血清Hs-CRP水平。全聾型患者中血清Hs-CRP也是其預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，ROC曲線下面積為0.837，說明Hs-CRP預(yù)測全聾型患者預(yù)后有一定的準(zhǔn)確性，但作者認(rèn)為不宜單獨(dú)使用Hs-CRP≥3.36 mg/L進(jìn)行全聾型患者預(yù)后的篩選。低頻下降型及高頻下降型中有效組與無效組間血清Hs-CRP水平無差異，可能與樣本量少有關(guān)，這也是本研究的不足之處。

綜上所述，Hs-CRP是全聾型及平坦下降型突聾患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，與低頻下降型及高頻下降型突發(fā)性聾患者的預(yù)后可能無關(guān)。發(fā)病到就診的時(shí)間長短也是影響平坦下降型突聾患者預(yù)后的因素，入院時(shí)血清Hs-CRP水平是預(yù)測這兩型患者預(yù)后有意義的指標(biāo)，但非唯一指標(biāo)。