強(qiáng)直性脊柱炎與HLA-B27

王榮崧　朱樹葉

【中圖分類號】R593.23【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-3783（2019）08-03--01

強(qiáng)直性脊柱炎（ ankylosing spondylitis，AS） 是一種發(fā)病率較高的慢性免疫介導(dǎo)的炎性脊柱關(guān)節(jié)炎，它是以骶髂關(guān)節(jié)以及脊柱附屬關(guān)節(jié)等組織炎癥性病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊?。由于?qiáng)直性脊柱炎發(fā)病時(shí)間較長、病程進(jìn)展緩慢、早期無明顯的組織性病變，致使其早期診斷往往比較困難，一旦通過影像學(xué)檢查觀察到相關(guān)組織病變并確診為AS，往往是在病程的中后期，會(huì)造成患者中軸脊柱的不可逆的損傷。AS主要發(fā)病群體是青壯年，且男性多于女性，發(fā)病早期的身體不適也容易被忽視，這也致使AS成為了一種致殘率較高的疾病，因此AS的早期診斷顯得尤為重要[1]。

從1973年首次報(bào)道人類白細(xì)胞抗原-B27（ human leucocyte antigen-B27，HLA-B27） 與AS的相關(guān)性之后，HLA-B27就被作為AS發(fā)病機(jī)制研究的重要對象。HLA-B27 在強(qiáng)直性脊柱炎的早期診斷中也發(fā)揮著重要的作用，90% 以上的AS患者表現(xiàn)為 HLA-B27 陽性，而正常人群的 HLA-B27 陽性僅為 5% 左右。在臨床診斷中，HLA-B27 陽性是強(qiáng)直性脊柱炎患者最終確診的一個(gè)重要指標(biāo)[2]。

AS的遺傳特點(diǎn)

AS被認(rèn)為是一種遺傳性疾病，因?yàn)槠浒l(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)超過90%依賴于基因[3].然而，HLA-B27等位基因僅占遺傳效應(yīng)的20%[4]。其他等位基因，特別是HLA-B，被認(rèn)為是在疾病中發(fā)揮重要作用的，如：HLA-B * 13：02，HLA-B * 40：01，HLA-B * 47和HLA-B * 51[5]。目前有關(guān)AS的發(fā)病機(jī)制有多種研究，結(jié)果顯示AS的發(fā)病主要與遺傳、微生物感染和環(huán)境變化有關(guān)，但是確切的發(fā)病機(jī)制還在研究中，主要存在兩種重要的假說： HLA-B27 錯(cuò)誤折疊假說和分子模擬假說。研究發(fā)現(xiàn)，多年來一直是ERAP1（蛋白質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶1）與HLA-B等位基因的相互作用，導(dǎo)致發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)更高。該基因的主要變體（rs30187，K528R）僅與HLA-B27等位基因相互作用，而在HLA-B27陰性的患者中，ERAP1與HLA-B40等位基因相互作用[6]。但增加風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚不清楚，且基因的存在與疾病的影像學(xué)嚴(yán)重程度無關(guān)[7]。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道，TLR7基因的較低拷貝數(shù)是男性AS易感性的標(biāo)志物，但在女性中表現(xiàn)為保護(hù)因子[8]。Ruan等發(fā)現(xiàn)IL-12B（rs6871626）和IL-6R（rs4129267）的遺傳多態(tài)性與AS的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)，并且還可以作為診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物[9]。全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，T輔助細(xì)胞17/23（Th17 / 23）及其多重遺傳多態(tài)性不僅涉及AS，還涉及炎癥性腸病和牛皮癬等，其支持了這樣一種假設(shè)：常見的潛在致病機(jī)制和微生物似乎與疾病的發(fā)展有關(guān)[10]。

AS的骨骼受累

AS的典型特征是骨形成與骨吸收共存。與許多其他炎癥性疾病一樣，這些過程之間存在不平衡，導(dǎo)致AS患者出現(xiàn)下脛腓骨骨侵蝕[11]。IL-17是最活躍的細(xì)胞因子之一，在促進(jìn)破骨細(xì)胞生成中起主要作用。其直接與通過NFκB的受體激活劑激活，但它不單獨(dú)發(fā)揮其作用而是與TNF-α聯(lián)合使用。El-Zayadi等最近報(bào)道了IL-22在炎癥依賴性環(huán)境中調(diào)節(jié)間充質(zhì)細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)增殖，遷移和成骨。研究顯示IL-32γ在AS患者的關(guān)節(jié)和組織中升高，并且能夠誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化和非典型的新骨形成[12]。

HLA-B27 的臨床檢測

我國每年強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病約為0.3% ，正常人群中HLA-B27 陽性人群占5% 左右，即約6% 的HLA-B27 陽性人群會(huì)患強(qiáng)直性脊柱炎。在臨床診斷中，HLA-B27 檢測用于輔助診斷AS，由于AS在發(fā)病早期，無明顯的影像學(xué)變化，早期診斷困難，HLA-B27 檢測對于疑似AS患者的早期診斷尤為重要[13]。目前臨床上HLAB27檢測方法主要有微量淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)、ELISA（ 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，enzyme-linked immunosorbnent assay） 、FCM（ 流式細(xì)胞術(shù)，flow cytometry） 和PCR（ 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，Polymerase Chain Reaction） 。

AS的臨床治療

AS的臨床治療方法中主要以非甾體抗炎藥、類固醇激素、緩解病情以及特異性治療等為主，雖然能夠?qū)εR床癥狀起到緩解作用，但產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多，長期使用容易對肝腎造成損害。針灸治療作為我國傳統(tǒng)的一種中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)療法，是根據(jù)患者的發(fā)病機(jī)制選取其特定穴位給予針灸治療，取得的臨床治療效果較為確切，提高了臨床治療的療效，能夠有效改善臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率。自2015年以來，AS的治療管理取得了顯著進(jìn)展。新的治療方法和策略包括使用腫瘤壞死因子抑制劑，白細(xì)胞介素抑制劑及Janus激酶抑制劑等。

在過去幾年進(jìn)行的大量調(diào)查和研究，提高了對AS發(fā)病機(jī)制的理解。這有助于開發(fā)新的治療策略，從而改善患者的生活質(zhì)量和壽命。隨著技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，對疾病的了解也越來越多，AS的發(fā)病機(jī)制以及診斷、治療和病程監(jiān)測將會(huì)取得重大進(jìn)展，也將實(shí)現(xiàn)對疾病的更有效控制。

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