促甲狀腺激素抑制治療對分化型甲狀腺癌患者甲狀腺功能的影響

劉燕霞 張勇軍

[摘要] 目的 觀察促甲狀腺激素（TSH）抑制治療對分化型甲狀腺癌患者甲狀腺功能的影響及抑制腫瘤復(fù)發(fā)的效果。 方法 選取2012年1月～2013年6月我院收治的58例分化型甲狀腺癌患者為研究對象，按照其病理類型將其分為甲組（乳頭狀癌）34例與乙組（濾泡狀癌）24例，均給予TSH抑制治療，對比兩組患者的治療效果、甲狀腺功能變化情況及預(yù)后。 結(jié)果 甲組總有效率為91.18%，乙組總有效率為91.67%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療前，兩組甲狀腺功能各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組患者甲狀腺功能與治療前比較，均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但兩組治療后數(shù)據(jù)對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。且兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)率、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 TSH抑制治療對分化型甲狀腺癌患者的價值顯著，可有效改善患者甲狀腺功能及抑制腫瘤復(fù)發(fā)，臨床推廣價值高。

[關(guān)鍵詞] TSH抑制治療;分化型甲狀腺癌;甲狀腺功能;乳頭狀癌;濾泡狀癌

[中圖分類號] R736.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）17-0024-04

[Abstract] Objective To observe the effect of TSH（Thyroid Stimulating Hormone） on the thyroid function and the inhibition of tumor recurrence in patients with differentiated thyroid cancer. Methods 58 patients with differentiated thyroid cancer admitted in our hospital from January 2012 to June 2013 were enrolled in the study. According to their pathological types， they were divided into group A（papillary carcinoma， n=34） and group B（n=24）. They were all treated with TSH inhibition. The treatment effects， thyroid function changes and prognosis were compared between the two groups. Results The total effective rate was 91.18% in group A and 91.67% in group B. The difference was not statistically significant（P>0.05）. There was no significant difference in thyroid function between the two groups before treatment（P>0.05）. The thyroid function of the two groups after treatment was better than that before treatment， which was statistically significant（P<0.05）. But there was no significant difference between the two groups after treatment（P>0.05）. There was no significant difference in tumor recurrence rate， cervical lymph node metastasis rate and distant metastasis rate between the two groups（P>0.05）. Conclusion TSH inhibition therapy for differentiated thyroid cancer has significant value， which can effectively improve the thyroid function of the patient and inhibit the tumor recurrence， and has high clinical promotion value.

[Key words] TSH inhibition therapy; Differentiated thyroid cancer; Thyroid function; Papillary carcinoma; Follicular carcinoma

甲狀腺癌（thyroid carcinoma）是臨床高發(fā)的一種惡性腫瘤類型，全球范圍內(nèi)其發(fā)生率均有上升趨勢，其中我國甲狀腺癌發(fā)生率的增長速度較為明顯，每年增長速度為20.1%，是我國發(fā)病率增長速度最快的一種惡性腫瘤類型，國家癌癥中心于2014年發(fā)布的數(shù)據(jù)資料中顯示，甲狀腺癌患者5年存活率為67.5%，患者預(yù)后較差[1-3]。分化型甲狀腺癌（Differentiated thyroid cancer，DTC）是甲狀腺癌常見的一種腫瘤類型，具有發(fā)展緩慢、生存期長、疾病致死率低等特點(diǎn)，是臨床中惰性較高的一種癌癥類型，主要分為乳頭狀癌和濾泡狀癌兩種，預(yù)后相對良好，患者10年生存期高達(dá)90%以上[4-6]。以手術(shù)為主的綜合療法是當(dāng)前臨床治療分化型甲狀腺癌患者的最有效手段，術(shù)后給予患者促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療是臨床常用的綜合治療方案之一。本文主要分析了TSH抑制治療對分化型甲狀腺癌患者甲狀腺功能的影響及抑制腫瘤復(fù)發(fā)的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年1月～2013年6月期間對我院58例分化型甲狀腺癌患者進(jìn)行研究，按照其病理類型將其分為甲組（乳頭狀癌）34例與乙組（濾泡狀癌）24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①本次研究均接受病理檢查確診，均接受了甲狀腺全切除術(shù)或次全切除術(shù)治療者;②年齡均>18歲，且思維清晰，無精神異常及溝通障礙者;③均知情同意，且自愿參與本次研究，已完成了知情同意書的簽署工作者;④依從性良好，且能夠配合完成本次研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者;②接受手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)者;③伴有嚴(yán)重心肝腎功能障礙者;④近6個月內(nèi)接受過免疫抑制劑者;⑤合并手術(shù)禁忌證及哺乳期、妊娠期者;⑥手術(shù)禁忌證或依從性差、不愿參與本次研究者。甲組男10例，女24例，年齡22～78歲，平均（51.67±3.14）歲;手術(shù)方式：甲狀腺全切手術(shù)27例，甲狀腺次全切手術(shù)7例;頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：轉(zhuǎn)移15例，未轉(zhuǎn)移19例;腫瘤分期：Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期23例。乙組男8例，女16例，年齡23～78歲，平均（51.71±3.13）歲;手術(shù)方式：甲狀腺全切手術(shù)15例，甲狀腺次全切手術(shù)9例;頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：轉(zhuǎn)移10例，未轉(zhuǎn)移14例;腫瘤分期：Ⅰ～Ⅱ期9例，Ⅲ～Ⅳ期15例。兩組研究對象臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組研究對象均接受甲狀腺全切手術(shù)或次全切手術(shù)治療，同時根據(jù)患者具體情況給予頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后4周對患者實(shí)施放射性131I清除殘留甲狀腺及殺滅殘余腫瘤細(xì)胞，根據(jù)復(fù)發(fā)危險度分層，劑量選擇在75～150 mCi。然后實(shí)施頸部CT及彩色多普勒超聲檢查，無殘余甲狀腺組織者可確定為手術(shù)成功，并經(jīng)131I全身掃描頸部無放射性濃聚灶且證實(shí)無轉(zhuǎn)移病灶者。

患者均接受甲狀腺激素替代治療，給予患者左甲狀腺素鈉片[商品名：優(yōu)甲樂;生產(chǎn)廠家：Merck KGaA（德國默克公司）;國藥準(zhǔn)字：H20140052]，晨起空腹?fàn)顟B(tài)下口服，每日1次，劑量為維持患者血清TSH水平在基于雙風(fēng)險評估的DTC患者術(shù)后TSH抑制治療目標(biāo)范圍內(nèi)（表1）。參考甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南。

治療期間，每半年對患者甲狀腺功能進(jìn)行復(fù)查，以便于調(diào)整患者藥量，并進(jìn)行甲狀腺球蛋白檢測、放射性131I全身掃描檢查及彩色多普勒超聲檢查，對患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移狀況進(jìn)行評估。

1.3觀察指標(biāo)

治療前及治療半年后，對患者甲狀腺功能進(jìn)行評價。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析（chemiluminescence immunoassay，CLIA）對患者甲狀腺功能進(jìn)行測定，儀器選擇貝克曼庫爾特公司提供的Unicec IDXI800 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒均為原裝進(jìn)口試劑，測定血清游離三碘甲腺原氨酸（Free Triiodothyronine，F(xiàn)T3）、血清游離甲狀腺素（Free Thyroxine，F(xiàn)T4）、TSH等指標(biāo)。FT3正常取值范圍為（3.10～6.80）pmol/L;FT4正常取值范圍為（11.97～21.88）pmol/L;TSH正常取值范圍為（0.27～4.20）mU/L[7]。治療期間，對患者進(jìn)行5年隨訪，統(tǒng)計兩組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，以便于評價患者的預(yù)后效果。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]

臨床癥狀消失，接受131I全身顯像檢測，結(jié)果未見病灶，甲狀腺功能指標(biāo)正常，為顯效;臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，131I全身顯像檢測結(jié)果顯示原病灶明顯縮小，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少，甲狀腺功能改善，為有效;臨床癥狀未緩解或出現(xiàn)加重、死亡，原病灶無明顯變化或增加，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量增多或體積增大，為無效?？傆行?顯效率+有效率。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.5統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

甲組總有效率為91.18%，乙組總有效率為91.67%，兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.2治療前后兩組患者甲狀腺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組FT3、FT4、TSH等甲狀腺功能各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組患者FT3、FT4均明顯上升，TSH明顯下降，與治療前比較均明顯優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但兩組間治療后數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.3兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況比較

對兩組患者均隨訪5年，統(tǒng)計兩組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率并比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

有研究資料表明[9]，甲狀腺癌占頭頸部惡性腫瘤總發(fā)生率的5.11%，占全身惡性腫瘤總發(fā)生率的0.22%～1.0%，屬于發(fā)生率較高的一種內(nèi)分泌惡性腫瘤類型。分化型甲狀腺癌大部分為濾泡狀癌和乳頭狀癌兩種病理類型，占甲狀腺癌總發(fā)生的90%以上，但分化型甲狀腺癌一定程度上良好的保留了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞攝取碘的能力及依賴促甲狀腺激素、分泌甲狀腺球蛋白生長的功能，細(xì)胞分化好且侵襲性低，具有病變過程緩慢、患者預(yù)后良好及生存期長的特點(diǎn)[10-11]。以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合療法是分化型甲狀腺癌的主要治療方式，但受患者個體差異性、腫瘤本身、有無轉(zhuǎn)移等多因素影響，其臨床效果具有一定差異。

分化型甲狀腺癌患者接受手術(shù)治療，通過外科手術(shù)先將病變組織切除，并同時積極控制和疾病相關(guān)的并發(fā)癥，從而實(shí)現(xiàn)降低腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險的治療目的[12]。對手術(shù)切除的病理組織進(jìn)行檢查，精確腫瘤分型，術(shù)后給予放射性碘治療，并開展131I掃描監(jiān)測及甲狀腺免疫球蛋白監(jiān)測其腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況，對改善患者預(yù)后有積極作用。但由于分化型甲狀腺癌的惡性度相對較低、腫瘤生長速度緩慢、細(xì)胞分化好等生物學(xué)特性，導(dǎo)致臨床治療難度增加。臨床多根據(jù)分化型甲狀腺癌患者具體病情對其原發(fā)病灶實(shí)施甲狀腺全切手術(shù)或次全切手術(shù)治療，對不伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分化型甲狀腺癌患者，手術(shù)期間無需開展患側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，但需要重視術(shù)后隨訪工作[13];對于確診有淋巴結(jié)陽性患者，手術(shù)期間需同時開展淋巴結(jié)清掃術(shù)，以保證手術(shù)治療安全性。術(shù)后開展放射性碘治療，131I能夠被甲狀腺癌細(xì)胞及正常甲狀腺細(xì)胞特異性吸收，進(jìn)一步釋放出高能級的β射線粒子，形成電離輻射，對腫瘤細(xì)胞造成損傷，同時粒細(xì)胞可出現(xiàn)裂解及凋亡現(xiàn)象，從而實(shí)現(xiàn)治療目的。

甲狀腺作為人體的重要器官，甲狀腺激素在維持新陳代謝、產(chǎn)熱、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成中有不可替代的作用，但DTC患者術(shù)后全部或大部分甲狀腺組織被切除，可導(dǎo)致甲狀腺激素水平明顯下降，為了維持人體正常的生理功能，需終身接受甲狀腺激素制劑治療。甲狀腺激素替代療法是DTC術(shù)后，尤其是清甲治療后的常用治療方法，本研究根據(jù)患者病理類型分為甲組和乙組，分別為乳頭狀癌和濾泡狀癌患者，均接受手術(shù)及131I治療后，開展甲狀腺激素替代治療，患者口服左甲狀腺素鈉片，該藥物所含的合成左甲狀腺素與天然甲狀腺素本質(zhì)上無明顯差異，患者用藥后分泌出的甲狀腺激素水平可明顯升高，從而使甲狀腺功能得到明顯提升;且左甲狀腺素鈉片口服后人體吸收率高，血漿蛋白結(jié)合率在90%以上[14]。左甲狀腺素鈉片是甲狀腺素的左旋同分異構(gòu)體，和內(nèi)源性甲狀腺素相同，在外周器官下可轉(zhuǎn)化為T3，通過和T3受體結(jié)合發(fā)揮其甲狀腺功能，在人體內(nèi)發(fā)揮著和患者自身甲狀腺素相似的作用。本次研究中，兩組患者總有效率比較無明顯差異，治療后兩組患者FT3、FT4均明顯上升，TSH明顯下降，表明甲狀腺激素替代療法在改善甲狀腺功能方面效果顯著，且該療法在乳頭狀癌和濾泡狀癌患者中均有理想的應(yīng)用價值。而TSH抑制治療則是在甲狀腺激素替代療法的基礎(chǔ)上，加大藥物劑量，通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)后，抑制促甲狀腺激素的生成，是達(dá)到預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)效果的DTC治療方法。促甲狀腺激素作為糖蛋白激素的一種，具有活化甲狀腺細(xì)胞的作用，能夠引起腺體肥大，提高甲狀腺癌變風(fēng)險，對癌變細(xì)胞生長有促進(jìn)作用，在甲狀腺癌發(fā)生及發(fā)展中均有積極的參與作用[15]。本研究中左甲狀腺素鈉片劑量的調(diào)整參考《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》對于DTC患者腫瘤復(fù)發(fā)及TSH抑制治療副作用雙風(fēng)險評估后推薦的甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療目標(biāo)，對TSH抑制治療的副作用風(fēng)險為高中危層次者，抑制TSH至接近達(dá)標(biāo)的最大可耐受程度，予動態(tài)觀察評估，同時預(yù)防和治療心血管及骨骼系統(tǒng)相應(yīng)病變[16]。治療后兩組患者TSH水平均明顯下降，對腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況分析，表明TSH抑制治療能夠有效降低患者腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，對改善患者預(yù)后有積極作用。臨床在TSH抑制治療時，對藥物劑量無硬性規(guī)定，是根據(jù)患者具體情況給予個體化選擇，需要確保其藥物作用及安全性，同時聯(lián)合甲狀腺激素水平監(jiān)測，對藥物劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整[17]。值得注意的是，DTC患者長時間服用外源性甲狀腺激素，再加上對TSH長期抑制，患者易呈高代謝狀態(tài)，誘發(fā)骨質(zhì)疏松、焦慮、失眠、心悸、心律失常等不良癥狀，所以需要加強(qiáng)隨訪，特別是合并有心血管系統(tǒng)疾病者，要求定期來院檢測甲狀腺激素水平，針對性的調(diào)整劑量，并對不良反應(yīng)進(jìn)行合理干預(yù)，確保患者治療的依從性及安全性[18]。

綜上所述，TSH抑制治療能夠有效改善分化型甲狀腺癌患者的甲狀腺功能，且同時適用于乳頭狀癌和濾泡狀癌患者，能夠有效降低患者腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，對患者預(yù)后有積極作用，臨床推廣價值高。

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（收稿日期：2019-02-18）