51例斯蒂爾病血液學異常變化及臨床分析

趙雪 李大林 秦萍萍 佘秋悅

[摘要] 目的 對斯蒂爾病（Stills disease）患者臨床癥狀和血液學指標進行分析，研究患者臨床癥狀和血液學指標變化的相關性，以期為臨床的快速準確診斷提供科學依據(jù)。 方法 收集并分析51例斯蒂爾病患者的臨床血液學資料，通過統(tǒng)計學分析方法，分析該病診斷的關鍵指標。 結(jié)果 51例患者白細胞超標率為56.9%，中性粒細胞超標率為76.5%;鐵蛋白濃度超標率為72.5%;血沉和C反應蛋白濃度超標率分別為90.2%和88.2%;在中性粒細胞比例、C反應蛋白濃度和鐵蛋白濃度指標上女性患者靈敏度高于男性患者，男性患者在白細胞、血沉指標上靈敏度高于女性患者;C反應蛋白與白細胞、中性粒、血沉和鐵蛋白之間有顯著相關性。主成分分析結(jié)果顯示，血液指標的變化是斯蒂爾病診斷的關鍵因素。 結(jié)論 斯蒂爾病表觀特征是以關節(jié)痛、肌痛及皮疹等特征的不明原因的持續(xù)高燒，血液中鐵蛋白、C反應蛋白、白細胞的濃度升高及中性粒細胞比例提高和血沉加快。通過對關鍵指標的分析，為斯蒂爾病患者及早發(fā)現(xiàn)提供準確的診斷依據(jù)，為早治療爭取時間，從而降低其復發(fā)率和死亡率。

[關鍵詞] 斯蒂爾病;血液指標;臨床診斷;發(fā)熱;關節(jié)痛

[中圖分類號] R593.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）17-0012-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical symptoms and hematological parameters of patients with Still's disease， and to study the correlation between clinical symptoms and hematological index changes， in order to provide a scientific basis for rapid and accurate clinical diagnosis. Methods The clinical hematology data of 51 patients with Still's disease were collected and analyzed. The key indicators of the diagnosis were analyzed by statistical analysis. Results In the 51 patients， the white blood cell over-standard rate was 56.9%， the neutrophil over-standard rate was 76.5%， and the ferritin concentration over-standard rate was 72.5%. And the over-standard rate of erythrocyte sedimentation and C-reactive protein concentration was 90.2% and 88.2%， respectively. The sensitivity of women in neutrophil proportion， C-reactive protein and ferritin concentrations was higher than that of male patients， while the sensitivity of male patients in leukocyte， erythrocyte sedimentation was higher than that of female patients. There was a significant correlation between C-reactive protein and leukocytes， neutrophils， erythrocyte sedimentation rate， ferritin. Principal component analysis showed that changes in blood parameters were a key factor in the diagnosis of Still's disease. Conclusion The apparent characteristics of Still's disease are unexplained persistent high fever characterized by joint pain， myalgia and rash， the increase of concentration of ferritin， C-reactive protein and leukocytes in the blood and the increase of proportion of neutrophils and the elevation of blood sedimentation. Through the analysis of key indicators， it provides an accurate diagnosis basis for early detection of patients with Still's disease， and strives for time for early treatment， thereby reducing their recurrence rate and mortality.

[Key words] Still's disease;Blood index;Clinical diagnosis;Fever;Joint pain

斯蒂爾?。⊿till's disease）是一種病因和發(fā)病機制尚不明確、臨床表現(xiàn)不典型的全身性自身免疫疾病[1]。臨床主要表現(xiàn)癥狀有持續(xù)高熱、膝關節(jié)和肌肉疼痛、四肢及軀干的皮疹或不典型的角化不良/壞死角質(zhì)形成細胞伴中性粒細胞和淋巴細胞真皮浸潤[2]。在血液學檢查中，主要表現(xiàn)為白細胞濃度（WBC）、C反應蛋白（CRP）濃度、血清鐵蛋白（SF）濃度等升高。由于其臨床表現(xiàn)和血液學的非特異性，患病初期臨床誤診漏診率極高。往往是治療效果較差時，才考慮到該病，導致病情延誤[3]。在特殊病例中，斯蒂爾病可發(fā)展為巨噬細胞活化綜合征，合并彌散性血管內(nèi)凝血和全身性強直性疾病[4]。

目前在斯蒂爾病的標準診斷方法上采用排除法，排除患者關節(jié)炎、病毒感染、細菌感染或者過敏性皮疹及咽炎等疾病，結(jié)合血液學指標確診該疾病。同時有研究表明斯蒂爾病發(fā)病和T細胞的數(shù)量有顯著相關性，通過T細胞的檢測快速幫助確診[5]，但是如果作為唯一特異性指標還是不夠準確，仍需對該病的特異性指標進行深入研究。非典型的病例除了具有一般的特征還具有其他臨床癥狀，對快速確診造成干擾[6]，因而非典型病例在診斷方面的復雜性和艱巨性，極易造成誤診而延誤病情，錯過最佳治療時期。

鑒于以上論述，本文分析近9年來我院確診的51例斯蒂爾病患者的數(shù)據(jù)，研究該病與鐵蛋白、中性粒百分比、血沉、C反應蛋白等指標之間的關系，為提高臨床確診率、減少誤診率提供理論基礎，以期在以后的診斷中提供快速、有效診斷的科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2010 年2月～2019年2月在我院診治的51例斯蒂爾病患者?；颊呔?992年日本Still病研究委員會診斷標準[1]。（1）主要指標：①發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上;②關節(jié)痛持續(xù)2周以上;③典型皮疹;④白細胞增高≥10×109/L，包括中性粒細胞≥80%。（2）次要指標：①咽痛;②淋巴結(jié)和（或）脾大;③肝功異常;④類風濕因子陰性和抗核抗體陰性。（3）排除標準：①感染性疾病（尤其是敗血癥和傳染性單核細胞增多癥）;②惡性腫瘤（尤其是惡性淋巴瘤、白血?。?③其他風濕病。具有以上主要和次要條件5項或5項以上標準，且其中應有至少2項主要標準，并排除上述所列疾病者，可確診為斯蒂爾病。

臨床表現(xiàn)見表1：輔助檢查：血白細胞均>10×109個/L，中性粒細胞>70%;均有血沉增快>20 mm/h;C反應蛋白升高>8 mg/L;鐵蛋白>400 ng/L;血培養(yǎng)均無細菌生長;胸、腹部CT 均未見腫瘤。

1.2 統(tǒng)計學方法

本實驗采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，相關性分析采用雙變量分析，主成分采用降維因子分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 斯蒂爾病的性別差異及臨床表現(xiàn)

本研究51例患者中，男19例，女32例，男女發(fā)病比1：1.68，年齡11～81歲，平均（45.02±16.73）歲，中老年28～57歲發(fā)病率較高，年齡越大血液指標的超標率相對升高（圖1）。本研究中斯蒂爾病患者超過48歲的比例為51.0%（26/51），中青年的發(fā)病比例次之，28～47歲的比例為37.3%（19/51）。青少年及青年人（<27歲）發(fā)病率較低，分別為5.9%（3/51）和7.8%（4/51）。

本研究中斯蒂爾病患者的主要臨床表現(xiàn)為：發(fā)熱比例為80.4%（41/51），咽痛比例為47.1%（24/51），表現(xiàn)最為明顯的是關節(jié)腫痛（70.6%，36/51），尤其是膝關節(jié)痛較多，為避免誤診，排除風濕性關節(jié)炎，肌痛和皮疹在斯蒂爾病患者臨床表現(xiàn)中出現(xiàn)機率為49.0%（25/51），皮疹多伴隨著發(fā)熱出現(xiàn)，四肢、軀干和頸部較多，多為紅色丘疹，當體溫恢復正常后隨之消失;出現(xiàn)淋巴結(jié)和肝脾腫大癥狀的概率相對較低，分別為21.6%（11/51）和17.6%（9/51）。除以上癥狀外，個別患者還出現(xiàn)呼吸綜合征、器官衰竭等臨床癥狀。

2.2 斯蒂爾病患者血液學指標的超標率

針對出現(xiàn)的以上癥狀做的相關檢查指標有：白細胞數(shù)量、中性粒細胞比例、血沉速度、鐵蛋白和C反應蛋白濃度，其中白細胞數(shù)量超標率>10×109個/L的比例為56.9%，嚴重超標率（>15×109個/L）比例為17.6%;中性粒細胞比例>70%超標率為76.5%，而嚴重超標率（>80%）比例為52.9%;鐵蛋白濃度超標率>400 μg/L的比例為72.5%，嚴重超標率（>1200 μg/L）比例為43.1%;在血沉速度和C反應蛋白濃度方面也出現(xiàn)類似的現(xiàn)象，其超標率分別為90.2%和88.2%（表1）。

2.3 斯蒂爾病患者的血液學指標與性別之間的關系

斯蒂爾病患者在性別方面的超標率上有較大差異，所以在相同指標上，男女考慮的權(quán)重應該有所區(qū)別。白細胞數(shù)量、中性粒細胞比例、C反應蛋白濃度、血沉速度和鐵蛋白濃度上女性患者的超標率分別為53.1%、78.1%、90.6%、84.4%和90.6%;而男性患者的超標率分別為63.2%、73.7%、84.2%、100.0%和73.7%。在中性粒細胞比例、C反應蛋白濃度和鐵蛋白濃度指標上女性患者靈敏度高于男性患者，而男性患者在白細胞、血沉指標上靈敏度高于女性患者，尤其是血沉速度指標，超標率為100.0%，但是χ2檢驗表明男女之間在不同指標上未達到統(tǒng)計學的顯著差異（表2）。

2.4 斯蒂爾病患者各指標之間的相關性

本研究對斯蒂爾病的發(fā)病年齡和相關指標做了統(tǒng)計學分析（表3）。結(jié)果表明發(fā)病年齡和該病的相關指標之間無顯著相關性;但C反應蛋白與白細胞、中性粒、血沉和鐵蛋白之間有顯著相關性。中性粒和白細胞之間也有顯著相關性（r=0.536，P<0.001）。

對年齡和血液指標進行主成分分析的結(jié)果顯示，因子1（PC1）主要是血液指標的成分，因子2（PC2）主要是年齡因素;因此，在對斯蒂爾病診斷中血液指標是確診的關鍵因素（圖2）。

3討論

研究數(shù)據(jù)顯示斯蒂爾病患者女性多于男性，患者臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛和咽痛，其次是淋巴結(jié)腫大、肌痛、脾大。本研究所有患者均有發(fā)熱，皮疹多為多部位、易消退的斑丘疹，多伴隨發(fā)熱高峰出現(xiàn)，呈現(xiàn)熱退疹消的現(xiàn)象。由于斯蒂爾病的特殊性，經(jīng)過常規(guī)檢查無法獲得該病的直接證據(jù)[7]。往往通過排他性診斷，因此通過臨床表現(xiàn)和血液指標相結(jié)合的方法，及時排除腫瘤、感染性疾病、風濕性疾病等其他疾病的可能，才能確診為斯蒂爾病，本研究也是通過已有的判斷準則，綜合已有的癥狀和指標，快速完成診斷，減少診斷時間，降低誤診率，爭取早發(fā)現(xiàn)，為盡早治療贏取時間。本研究結(jié)果表明斯蒂爾病與性別和年齡有一定的相關性，尤其是血液指標，男女的診斷上有所不同，而且隨著年齡的增長，患該病的概率升高。顧史洋等[8]也得到類似的研究結(jié)論，男女發(fā)病率基本一致，發(fā)病年齡多為中青年（16～35歲）。李麗等[9]研究表明，患者（7例）全部出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹和嚴重肝功能異常，咽痛關節(jié)痛、肝大和脾大超過70%。林冰[10]在100多例斯蒂爾病患者中，也發(fā)現(xiàn)女性多于男性，與本研究結(jié)果一致;血液指標檢測中女性組血沉、C反應蛋白升高程度顯著高于男性，與本研究中女性的血沉和鐵蛋白及中性粒細胞高于男性有類似趨勢。

本研究51病例中，斯蒂爾病多發(fā)年齡段為48歲以上占51.0%，27歲以下發(fā)病率為13.7%，與其他研究結(jié)果較為接近。本研究中女性患者數(shù)多于男性患者，但是男女比例各研究結(jié)果不盡一致，葉玉津等[11]研究中北京市醫(yī)院的男女比例為1：3，而在國外的（法國和巴西）研究中，男性患者人數(shù)超過女性。這種結(jié)果的出現(xiàn)表明，斯蒂爾病可能與地區(qū)種族、遺傳因素、免疫異常、某些其他疾病的感染及生活習慣等有密切關系。發(fā)熱、關節(jié)痛、肌痛、皮疹是斯蒂爾病患者最常見的5種癥狀，出現(xiàn)的概率最高。發(fā)熱癥狀最為普通多見，并且體溫在39°C以上，伴隨發(fā)熱癥狀還有皮疹伴出現(xiàn)，并且隨發(fā)熱的高低其癥狀消失或出現(xiàn)。關節(jié)痛排除關節(jié)炎的可能之后，一般出現(xiàn)在膝、腕和踝等大關節(jié)部位，有時也會累及其他關節(jié)[12]。

斯蒂爾病缺乏特異性的血液學診斷指標，多通過綜合癥狀的表現(xiàn)來判斷，如白細胞、中性粒細胞數(shù)量增多及C反應蛋白和鐵蛋白濃度升高。也通常伴有其他癥狀的并發(fā)[13]。很多研究表明，鐵蛋白濃度變化對斯蒂爾病有一定的診斷意義，如斯蒂爾病鐵蛋白升高超過正常值5倍的診斷特異性高，是研究中公認的診斷標準[14]。臨床上符合斯蒂爾病臨床表現(xiàn)，而常規(guī)抗感染治療效果不佳，可以完善鐵蛋白檢查，若鐵蛋白指標明顯高于正常值時，要高度懷疑斯蒂爾病可能。有大量研究認為血清鐵蛋白的水平可作為斯蒂爾病診斷和判斷療效的指標之一。但是，鐵蛋白升高也可見于感染性疾病及惡性腫瘤，因此在鐵蛋白濃度未達到非常高濃度時，需要及時排除相關疾病的可能才能確診。另外，在治療過程中，監(jiān)測鐵蛋白指標，若鐵蛋白未見明顯下降，或持續(xù)性上升，則多提示預后不佳，具有重要的預警作用。

在內(nèi)科醫(yī)生的臨床工作中，斯蒂爾病的主要問題在于誤診（與感染性疾病的鑒別診斷）、漏診率高（認識不夠），診斷和鑒別診斷困難、治療方案不規(guī)范。通過本研究，可以對臨床斯蒂爾病的診治提供參考指標。斯蒂爾病尚無統(tǒng)一的治療方案，目前主要治療方案有：非甾體消炎藥、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑三大類藥物，非甾體消炎藥曾被推薦為斯蒂爾病的初始治療藥物，但其治療的應答率僅為20%，故僅用于輕癥患者或與其他藥物合用[15]。糖皮質(zhì)激素是目前治療斯蒂爾病的主要藥物，據(jù)報道激素治療有效率可達76%～95%[16]。

綜上所述，在目前斯蒂爾病的發(fā)病機制尚不清楚、無特異性診斷標準及實驗室檢查的條件下，許多患者常作回顧性、排除性診斷，且治療無統(tǒng)一的規(guī)范化方案，因而急需對其做深入研究，一方面為快速診斷和治療提供科學參考，另一方面為揭示斯蒂爾病發(fā)病機制提供新的線索，同時也可能為未來治療斯蒂爾病提供新的干預手段。本研究中通過對51例斯蒂爾病患者的臨床表現(xiàn)和血液指標的統(tǒng)計研究，發(fā)現(xiàn)斯蒂爾病出現(xiàn)疑似癥狀之后，及時進行血液學指標的測定，如白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白、血沉、鐵蛋白;結(jié)合臨床癥狀和血液學指標的數(shù)據(jù)，基本能夠快速確診斯蒂爾病。這對醫(yī)護工作者提出較高的要求，需要在診斷初期有該疾病的敏感性和敏銳性。在以后的研究中，需要更多探索斯蒂爾病的臨床特異性標志物，從而使斯蒂爾病的臨床診治有質(zhì)的飛躍。

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（收稿日期：2019-03-02）