恩替卡韋對(duì)肺結(jié)核并HBV感染者的作用及意義

陳潤(rùn)柱　徐風(fēng)　劉秀麗　劉素娟　羅曉芳

【摘要】 目的：探討肺結(jié)核合并HBV感染患者采用恩替卡韋治療的臨床效果。方法：選取2017年1-12月本院收治的單純肺結(jié)核患者100例為A組，浸潤(rùn)型肺結(jié)核并HBV感染初次治療者39例為B組（按照治療方法不同將其分為對(duì)照組19例、觀察組20例）?；颊呔邮芸菇Y(jié)核治療，且觀察組聯(lián)合口服恩替卡韋，而對(duì)照組未服用恩替卡韋。比較觀察組和對(duì)照組治療前后的肝功能水平（AST、ALT、TBil）;比較肺結(jié)核患者肝功能受損、中斷治療情況;對(duì)觀察組和對(duì)照組進(jìn)行6個(gè)月的追蹤訪視，觀察有無(wú)死亡及肝硬化情況。結(jié)果：治療后，觀察組ALT、AST水平均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），但兩組TBil水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;對(duì)照組肝功能受損率、中斷治療率均高于觀察組、A組（P<0.05）;對(duì)照組化療后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝硬化2例，觀察組無(wú)死亡或并發(fā)肝硬化，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：臨床上給予肺結(jié)核合并HBV感染患者恩替卡韋治療可以減輕肝功能損傷。

【關(guān)鍵詞】 HBV感染; 肺結(jié)核; 恩替卡韋

【Abstract】 Objective：To explore the clinical effect of Entecavir in treatment of pulmonary tuberculosis with HBV infection.Method：A total of 100 patients with simple pulmonary tuberculosis admitted to our hospital from January to December 2017 were selected as A group，39 patients with invasive pulmonary tuberculosis and primary treatment of HBV infection as B group（according to different treatment methods，they were divided into 19 cases of control group and 20 cases of observation group）.They received anti-tuberculosis treatment，the observation group combined with oral Entecavir，while control group did not take Entecavir.The levels of liver function（AST，ALT，TBil）before and after treatment were compared between observation group and control group，the impairment of liver function and interruption of treatment in patients with pulmonary tuberculosis were compared，observation group and control group were followed up for 6 months to observe the death and cirrhosis.Result：After treatment，the levels of ALT and AST in observation group were better than those of control group（P<0.05），but TBil levels in two groups was compared，the difference was not statistically significant（P>0.05）.The liver function damage rate and interruption treatment rate in control group were higher than those of observation group and A group（P<0.05）.The cirrhosis occurred 2 cases within 6 months after chemotherapy in control group，and no death or cirrhosis was found in observation group，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Entecavir treatment for pulmonary tuberculosis patients with HBV infection can alleviate liver function damage.

【Key words】 HBV infection; Tuberculosis; Entecavir

First-authors address：Central Hospital of Longgang，Shenzhen 518000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.029

結(jié)核病作為一種慢性感染性疾病，其發(fā)生與感染結(jié)核分枝桿菌有關(guān)，其中比較常見(jiàn)的是肺結(jié)核，而乙肝病毒（HBV）感染能夠誘發(fā)多種疾病如肝癌、乙肝肝硬化以及乙型肝炎攜帶等，嚴(yán)重危害患者健康。有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核菌/HBV雙重感染能夠?qū)е路谓Y(jié)核合并乙型肝炎，是比較嚴(yán)重的一個(gè)合并癥，并且HBV誘發(fā)肝炎，不僅不利于肺結(jié)核化療的順利進(jìn)行，也是出現(xiàn)耐藥菌株的一個(gè)重要因素，使化療失敗，嚴(yán)重情況，甚至危及患者生命安全[1]。當(dāng)前在治療肝病時(shí)，通常以抗病毒為主，但是在肺結(jié)核治療中，抗結(jié)核化療是比較重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，除鏈霉素外，其他化療藥物均會(huì)損傷肝臟，誘發(fā)藥物性肝炎，所以選擇一種合適的治療藥物尤為重要[2]。因此，本文對(duì)恩替卡韋運(yùn)用在肺結(jié)核并HBV感染治療中的臨床價(jià)值進(jìn)行了探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1-12月本院收治的單純肺結(jié)核患者100例為A組，浸潤(rùn)型肺結(jié)核并HBV感染初次治療者39例為B組，并按照治療方法不同將其分為對(duì)照組19例、觀察組20例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺結(jié)核患者均符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均出現(xiàn)了咳嗽、乏力以及盜汗等肺結(jié)核表現(xiàn);②HBV感染者經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查，顯示HbeAg陰性或陽(yáng)性、HbsAg陽(yáng)性，且HBV DNA≥1×103拷貝/mL。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月內(nèi)服用損害肝臟藥物;②合并肝硬化、肝功能損害以及肺外結(jié)核者;③嚴(yán)重精神異?；蛞庾R(shí)障礙者?；颊咦栽竻⑴c，且簽署同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 患者均接受抗結(jié)核治療6個(gè)月，即口服乙胺丁醇（生產(chǎn)廠家：沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H21022349，規(guī)格：0.25 g）0.75 g/次，1次/d;吡嗪酰胺（生產(chǎn)廠家：沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H21022352，規(guī)格：0.25 g）0.5 g/次，3次/d;異煙肼（生產(chǎn)廠家：廣東華南制藥集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44020699，規(guī)格：0.1 g）0.3 g/次，1次/d;利福平（生產(chǎn)廠家：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44020771，規(guī)格：0.15 g）0.45～0.60 g/次，1次/d，空腹服用;肌內(nèi)注射硫酸鏈霉素注射液（生產(chǎn)廠家：四川長(zhǎng)征藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H51023731，規(guī)格：1 mL）1 mL/次，1次/d。觀察組同時(shí)口服恩替卡韋分散片（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：0.1 mg）0.1 mg/次，1次/d，療程為24周，而對(duì)照組未服用恩替卡韋。肺結(jié)核患者治療前查肝功能，用藥第15、30天各查1次，以后每月復(fù)查1次;血清HBV-DNA用藥前及用藥12、24周各查1次。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較觀察組和對(duì)照組治療前后的肝功能水平：于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，分別采集患者靜脈血2 mL，以3000 r/min轉(zhuǎn)速進(jìn)行10 min離心處理后，分離血清，運(yùn)用全自動(dòng)生化儀對(duì)患者肝功能進(jìn)行檢測(cè)，其中天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的正常值均<40 U/L，總膽紅素（TBil）<22 μmol/L，采用配套試劑，嚴(yán)格按照操作要求進(jìn)行。（2）比較肺結(jié)核患者肝功能受損、中斷治療情況。（3）對(duì)觀察組和對(duì)照組進(jìn)行6個(gè)月追蹤訪視，觀察有無(wú)死亡及肝硬化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩基線資料比較 A組男58例，女42例，年齡24～76歲，平均（48.7±15.6）歲;B組男28例，女11例，年齡25～78歲，平均（49.8±15.7）歲，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 觀察組和對(duì)照組的肝功能水平比較 治療前，兩組肝功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組ALT、AST水平均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），但兩組TBil水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 肺結(jié)核患者肝功能受損、中斷治療情況比較 對(duì)照組肝功能受損率均高于觀察組、A組，觀察組肝功能受損率高于A組（P<0.05）;觀察組、A組患者均無(wú)中斷治療，對(duì)照組中斷治療率均高于觀察組、A組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 隨訪結(jié)果分析 對(duì)照組化療后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝硬化2例，觀察組無(wú)死亡或并發(fā)肝硬化，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=2.219，P>0.05）。

3 討論

恩替卡韋作為一種鳥嘌呤核苷類似物，也是新一代的一種抗乙型肝炎病毒藥物，能夠選擇性抑制HBV復(fù)制，并且在人體實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型以及體外試驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的抗HBV活性[3-4]。臨床上對(duì)肺結(jié)核患者進(jìn)行化療治療時(shí)，聯(lián)合運(yùn)用恩替卡韋抗病毒治療，與未運(yùn)用恩替卡韋患者相比，肺結(jié)核并血清HBV-DNA陽(yáng)性患者的化療中斷百分率和肝功能受損率均較低[5-6]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組ALT、AST水平均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），但兩組TBil水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;對(duì)照組肝功能受損率均高于觀察組、A組，觀察組肝功能受損率高于A組（P<0.05），觀察組、A組患者均無(wú)中斷治療，對(duì)照組中斷治療率均高于觀察組、A組（P<0.05），與前文的結(jié)果一致。有文獻(xiàn)報(bào)道，血清HBV-DNA陽(yáng)性肺結(jié)核患者對(duì)化療藥物毒性的承受能力較差，并且化療中聯(lián)合運(yùn)用拉米夫定進(jìn)行抗病毒治療，在一定程度上能夠使肺結(jié)核并血清HBV-DNA陽(yáng)性患者對(duì)化療藥物毒性的承受力降低[7-8]。與阿德福韋和拉米夫定相比，恩替卡韋的抗HBV活性較強(qiáng)，并且不容易出現(xiàn)耐藥性，所以在肺結(jié)核合并HBV感染患者中運(yùn)用恩替卡韋治療具有極其重要的意義[9-10]。同時(shí)，肺結(jié)核合并HBV感染，且不存在HBV復(fù)制時(shí)，運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)化療方案具有較高的安全性，并且合并HBV復(fù)制時(shí)，化療聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療能夠使患者對(duì)化療藥物的承受力提高[11-13]。

楊軍等[14]在研究中報(bào)道，選擇接受化療的肺結(jié)核患者30例為研究對(duì)象，均行肝活檢，結(jié)果顯示肝功能異?；颊咴诨熤芯心撤N潛在疾病，其中比較常見(jiàn)的是病毒性肝炎。彭偉明等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)，與單純無(wú)癥狀HBV攜帶者患者和肺結(jié)核患者相比，化療期間，肺結(jié)核并HBV感染患者具有較高的肝功能損傷率，并且運(yùn)用恩替卡韋抗HBV復(fù)制能夠使化療中斷百分率和肝功能受損率降低，提示HBV感染與肺結(jié)核化療中肝功能損傷有關(guān)，其原因主要為HBV感染復(fù)制使原有病理改變，誘發(fā)肝功能損傷，而化療藥物在原有肝損害的基礎(chǔ)上，使患者病情進(jìn)一步加重。且有研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)肺結(jié)核合并血清HbcAb、HbeAg以及HbsAg患者的化療治療中，有患者死亡，其原因主要為肝衰竭[16-17]。在本次研究中，對(duì)照組化療后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝硬化2例，觀察組無(wú)死亡或并發(fā)肝硬化，這一結(jié)果與周靜[18]報(bào)道一致，提示肺結(jié)核合并HBV感染患者治療期間容易出現(xiàn)肝衰竭，危及生命安全;而且文獻(xiàn)[19-20]報(bào)道存在HBV復(fù)制的肺結(jié)核并HBV感染患者化療易誘發(fā)肝衰竭，威脅生命，肺結(jié)核合并HBV感染存在HBV復(fù)制，其遠(yuǎn)期預(yù)后受到影響。提示恩替卡韋常規(guī)抗HBV治療，可顯著提高存在HBV復(fù)制的肺結(jié)核患者的存活率，改善其預(yù)后。

綜上所述，臨床上治療肺結(jié)核并HBV感染患者時(shí)，容易損傷肝功能，誘發(fā)肝硬化或肝衰竭，但是聯(lián)合運(yùn)用恩替卡韋，能夠減輕肝功能損傷，降低并發(fā)癥發(fā)生率，從而確保治療的安全性和有效性，值得推廣。

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（收稿日期：2019-01-01） （本文編輯：董悅）