兒童急性早幼粒細胞白血病的治療進展

金婷婷　裴仁治

【摘要】 急性早幼粒細胞白血病（APL）是一種以骨髓異常早幼粒細胞增多、造血功能衰竭并伴t（15;17）（q22;q21）染色體異位為特征的特殊類型白血病。經歷了蒽環(huán)類化療藥物、全反式維甲酸（ATRA）、亞砷酸（ATO）的時代變遷，APL最終成為一種可治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但兒童APL的總體療效較成人差。本文將對兒童APL治療進展做一簡要概括。

【關鍵詞】 兒童; 急性早幼粒細胞白血病

【Abstract】 Acute promyelocytic leukemia（APL）is a special type of leukemia characterized by abnormal promyelocytic cells in bone marrow，life-threatening hematopoietic failure and the chromosome translocation t（15;17）（q22;q21）.After the changes of anthracycline chemotherapeutic drugs，all-trans retinoic acid（ATRA）and arsenic trioxide（ATO），APL eventually becomes a curable malignant hematological malignancy，but the overall efficacy of APL in children is worse than that in adults.This article will briefly summarize the progress in treatment of childhood APL.

【Key words】 Childhood; Acute promyelocytic leukemia

First-authors address：Medical College of Ningbo University，Ningbo 315211，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.043

急性早幼粒細胞白血病（APL）是一種起病兇險，伴有t（15;17）（q22;q21）染色體異位的特殊類型白血病，約占急性髓系白血?。ˋML）的5%～15%[1-2]，其發(fā)病高峰為40～45歲[3]。兒童APL發(fā)病率低，僅占總數(shù)的6%～13%，多見于7～15歲，治療現(xiàn)狀與成人相似，高白細胞患者比例高于成人APL[4]。隨著全反式維甲酸（ATRA）、亞砷酸（ATO）的規(guī)范化臨床應用，APL成為AML中預后最好的亞型[5]，但APL患兒的預后總體較成人差。趙玉紅等[6]對42例APL患兒死亡原因進行分析，發(fā)現(xiàn)死亡患兒中70%出現(xiàn)復發(fā)。早期死亡的12例患兒中，10例死于疾病浸潤和致死性出血;接受化療的30例患兒其主要死因是嚴重的感染?？梢娫缙谒劳龊湍[瘤復發(fā)對兒童APL的預后影響深遠。

1 疾病特征

出血、貧血、感染是APL患兒的主要臨床表現(xiàn)，少數(shù)患兒可表現(xiàn)為肝、脾、淋巴結腫大，誘導治療期間APL患兒容易發(fā)生出血和栓塞引起早期死亡。約98%的患兒可檢測出PML/RARa融合基因，它是由人類第17號染色體長臂21區(qū)維甲酸受體上的RARa基因和第15號染色體長臂22區(qū)的早幼粒白血病蛋白（PML）相結合產生的。此基因的表達對其親本蛋白發(fā)揮雙重顯性負調控作用，不適當?shù)匾种苹蚣せ钕嚓P靶基因，導致細胞分化阻滯和凋亡不足[7]。因此，APL治療的關鍵是使PML-RARa融合蛋白降解，促進APL細胞分化或凋亡。

2 治療

2.1 蒽環(huán)類化療藥物 在前ATRA時代，APL的治療方式和AML相似，以蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）的治療方案提高了APL患者的完全緩解（CR）率。但蒽環(huán)類藥物能使人APL細胞株NB4細胞的促凝活性（PCA）和組織因子（TF）抗原水平逐漸升高，上調APL細胞PCA和TF的表達，進一步加重彌散性血管內凝血（DIC），導致誘導治療期間出現(xiàn)較高的早期死亡率[8]，加上復發(fā)和對化療無反應，其無事件生存（EFS）率低。在ATRA聯(lián)合ATO的治療基礎上加用蒽環(huán)類藥物，可以縮短高白細胞持續(xù)時間，降低白細胞峰值，明顯降低早期死亡率[9]。蒽環(huán)類藥物產生的心臟毒性與藥物累積劑量成正相關，且不可逆。其中慢性心臟毒性最常見，多數(shù)發(fā)生在柔紅霉素（DNR）治療結束后的1年內，病死率高。研究發(fā)現(xiàn)，DNR的累積劑量是導致心臟毒性的唯一獨立危險因素，當累積量<550 mg/m2時，充血性心力衰竭的發(fā)生率為0.10%～0.27%;超過1 000 mg/m2時發(fā)生率高達50.00%[10]。接受DNR治療的APL患兒約有65%出現(xiàn)心臟結構和功能異常，并且后期心臟損害可能性會進一步增加，出現(xiàn)遲發(fā)性心臟毒性。因此，蒽環(huán)類藥物臨床應用時須個體化治療。

2.2 全反式維甲酸 隨著ATRA在兒科臨床廣泛應用，APL患兒的療效取得了質的飛越。ATRA能快速糾正出凝血障礙，經ATRA治療7～14 d，多數(shù)患兒的凝血功能和纖溶指標逐漸恢復正常。早期的Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，單用ATRA可使患兒的CR率從64%提高到96%，但不能顯著延長生存期，這可能與缺少化療藥物鞏固治療進一步增加了復發(fā)風險有關[11]。單用ATRA治療的患兒容易復發(fā)，對于高?；純罕壤^多的兒童APL，蒽環(huán)類藥物的鞏固化療是不可或缺的。ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類化療藥物的誘導治療方案可使患兒的CR率達90%以上，EFS率和長期生存（OS）率達70%[12]。Lengfelder等[1]將APL患者分為CT組和ATRA-CT組，兩組患者的無復發(fā)生存（RFS）率分別為83%、35%及累積復發(fā)（CIR）率分別為0、34%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），聯(lián)合用藥降低了復發(fā)率和化療相關毒性的累積。王靜等[9]將46例APL患兒分成兩組，分別接受ATRA-蒽環(huán)類藥物和ATRA-高三尖杉酯堿（HHT），發(fā)現(xiàn)在以ATRA為基礎的APL患兒誘導治療中聯(lián)合蒽環(huán)類藥物可減少高白細胞持續(xù)時間，降低白細胞峰值，有助于減少早期死亡。誘導或維持治療期間接受ATRA治療可顯著提高患兒的遠期療效。

APL患兒在ATRA治療期間會出現(xiàn)頭痛、顱內高壓癥狀、分化綜合征（DS）等副反應，其中DS最嚴重，通常發(fā)生在初診或復發(fā)高白細胞患者中。DS主要表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱、胸腔或心包積液、呼吸困難、肺部浸潤、低血壓、腎衰竭、體重增加5 kg。一旦出現(xiàn)上述癥狀，應考慮減量或停用ATRA/ATO，并立即靜脈注射大劑量地塞米松10 mg，2次/d，至少連用3 d，直到癥狀消失。這些不良反應大多呈劑量依賴性，當劑量控制在≤30 mg/（m2·d）時不影響治療效果，但可以顯著降低不良反應的發(fā)生率。

2.3 亞砷酸 隨著王振義院士在美國血液學年會上提出ATO治療APL的治療方案，ATO得到了全世界的廣泛關注。ATO發(fā)揮劑量的雙重效應，低濃度誘導細胞分化，高濃度誘導細胞凋亡。

2.3.1 ATRA聯(lián)合靜脈ATO ATRA-ATO獨特而互補的作用機制實現(xiàn)了藥物的協(xié)同效應。張碧波等[13]報道的33例兒童APL患兒（包括高?；純海┙邮蹵TRA-ATO成人方案治療，其中高?；純航邮苤写髣┝康腁ra-C鞘內注射預防中樞神經系統(tǒng)白血病（CNSL）的發(fā)生，結果顯示，治療3個月后檢測發(fā)現(xiàn)PML/RARa基因均轉陰，CR率為96.97%，5年總體生存率為（96.9±3.1）%，最后2例患兒出現(xiàn)復發(fā)，相關結果與成人APL患者差異無統(tǒng)計學意義。張本山等[14]將APL患兒分成兩組，分別接受ATRA-ATO-蒽環(huán)類藥物及ATRA-蒽環(huán)類藥物治療，發(fā)現(xiàn)ATO可進一步提高APL患兒的CR率及遠期療效，減少早期死亡率的發(fā)生，縮短達到完全緩解的時間。黎民君等[15]也得出類似結論。可以說ATRA-ATO的治療方案在APL患兒的治療中有著舉足輕重的位置。

2.3.2 ATRA聯(lián)合口服砷劑 Zhu等[16]將包括兒童在內的242例低中危APL患者均等分為兩組，分別用ATRA-復方黃黛片（RIF）及ATRA-靜脈ATO進行誘導治療?？诜M及靜脈組2年無病生存（DFS）率分別為98.0%、95.5%，CR率分別為99.1%、97.2%，3年OS率分別為99.1%、96.6%，早期死亡（ED）率分別為0.9%、2.6%，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），RIF組患者的療效略優(yōu)于靜脈注射砷劑組。王健等[17]同樣比較了RIF和靜脈ATO治療APL患兒的療效，發(fā)現(xiàn)兩組療效相似，RIF組的藥物不良反應發(fā)生率未見明顯提高，相反，經RIF治療的患兒心臟傷害發(fā)生率較低。雙藥口服治療方案在保障療效的同時減少了住院的時間，進一步減輕了患者的經濟負擔。

2.3.3 ATO導致的肝臟毒性 據(jù)報道ATO治療后患者肝功能損害的發(fā)生率為15.8%～19.0%[18]，多數(shù)為輕中度肝臟損害。正常肝臟細胞經過長期低劑量ATO治療后，人體對ATO的毒性累計出現(xiàn)較強的耐受性。王弘等[19]用注射用ATO誘導治療初發(fā)APL患者65例，19例（29.2%）發(fā)生肝臟損害，其中15例（23.1%）輕度損害、4例（6.2%）中度損害，無重度損害及急性肝衰竭發(fā)生。患兒治療1～2周后丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶均顯著高于治療前，治療第3～4周基本恢復正常。出現(xiàn)嚴重肝臟損害的患者多數(shù)既往存在肝臟病史，其中40～49歲、≥60歲患者所占比例最高，小兒肝臟再生能力強，嚴重肝臟損害的發(fā)生率低?？梢姼闻K損害的發(fā)生和ATO的用量呈正相關，并且與患者既往有無肝病史及個人對藥物的敏感性有關。研究發(fā)現(xiàn)，ATO的兒童治療劑量相對較安全，對肝臟的損害大多是可逆性的，經護肝治療和停用ATO后肝臟損害可恢復[19]。

2.4 阿糖胞苷 張碧波等[13]認為在維持治療中加入大劑量Ara-C可以明顯降低復發(fā)率，對兒童APL意義更大。但在治療中是否常規(guī)應用Ara-C，目前仍存在爭議。西班牙PETHEMA研究小組認為，未經Ara-C治療的APL患者可獲得更高的分子緩解率，降低化療相關毒性和復發(fā)率[20]。LPA99與LPA2005試驗比較發(fā)現(xiàn)，高危APL患者治療中加入中大劑量Ara-C，3年CIR率從26%降到11%（P=0.03）[21]。APL2000試驗結果表明，小劑量Ara-C對非高危APL患者的遠期療效有利，并且可以顯著降低血液學的復發(fā)率[22]。張萍等[11]認為對于兒童APL的緩解治療，應使用逐漸減少劑量的蒽環(huán)類聯(lián)合大劑量Ara-C代替大劑量的蒽環(huán)類藥物。綜上所述，對于包括兒童在內的低中危APL患者，避免或低劑量Ara-C治療具有較好的療效，對于高?；颊?，中大劑量Ara-C的應用可獲得較好的遠期療效;蒽環(huán)類藥物和Ara-C聯(lián)合用藥可能可以減少藥物的不良反應。

2.5 吉姆單抗/奧佐米星 吉姆單抗/奧佐米星（GO）是由人源化IgG4抗CD33抗體與細胞毒性藥物刺孢霉素衍生物結合形成的新型靶向藥物。Burnett等[23]用ATRA-ATO-GO三藥及ATRA-CT治療APL患者（包括兒童APL），4年EFS率分別為91%和70%。三藥聯(lián)合組的高危患者OS率顯著改善，同時形態(tài)學CIR率從18%下降至1%;分子學CIR率27%下降至0。GO-ATRA的治療方案明顯增加了ATRA的有效性，使高?；颊攉@得較高的分子生物學緩解，其效果甚至可以替代蒽環(huán)類藥物。

3 首次復發(fā)APL患兒的治療

APL患兒多在緩解后4～30個月內出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，多為髓內復發(fā)。復發(fā)患兒對再誘導治療常有效，誘導緩解后必須進行鞘內注射，預防中樞神經系統(tǒng)白血病。ATO首先被用于治療復發(fā)APL患者，并取得了較高的二次緩解率。但達到第二次緩解（CR2）的患者，其緩解后的最佳治療策略仍存在爭議。緩解后治療的最佳策略仍存在爭議。Lou等[24]收集了包括兒童APL在內的64例復發(fā)患者，分為分子學復發(fā)組（12例）和血液學復發(fā)組（52例）。兩組患者均經過靜脈ATO再誘導治療達CR2后進行ATO/ATO-化療鞏固治療。發(fā)現(xiàn)分子學復發(fā)組3年RFS率和OS率分別為81.5%和100%;血液學復發(fā)組有20例患者CR1前未用ATO治療，CR1前未用ATO組和已用ATO組的CR2率分別為93.8%和80.0%（P=0.189），4年RFS率分別為33.3%和68.8%（P=0.03），4年OS率分別為66.2%和29.8%（P=0.023）。結果表明，以ATO為基礎的挽救治療對復發(fā)APL仍然有效。Holter Chakrabarty等[25]將294例包括兒童APL的CR2患者分成異體造血干細胞移植（232例）和自體造血干細胞移植（62例），移植后進行隨訪后發(fā)現(xiàn)異體移植組治療的OS率為50%，遠低于自體移植組的63%，主要原因是異體移植的患者增加了GVHD相關的死亡率。所以對于CR1前接受ATO治療的血液學復發(fā)的患兒，自體造血干細胞移植可能是首選。

隨著蒽環(huán)類藥物、ATRA、ATO發(fā)現(xiàn)，兒童APL已成為目前兒科預后最好的一種惡性血液病。對于APL患兒治療難點仍舊是減少誘導治療期間致死性出凝血疾病的發(fā)生率和復發(fā)率。建立和調整優(yōu)化治療理念，根據(jù)危險分層合理的個體化用藥，動態(tài)監(jiān)測并評估病情進展情況，預防和早期處理治療期間發(fā)生的毒副反應，可進一步提高患兒的治療效果。

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（收稿日期：2018-07-11） （本文編輯：李瑩瑩）