維生素C對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎首次發(fā)作后預(yù)防再發(fā)的療效研究

陳虹燕　周上策　陳衛(wèi)琴　龍嘉雯

【摘要】 目的：探討維生素C對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎首次發(fā)作后預(yù)防再發(fā)的療效。方法：將2017年1-9月來本院就診的40例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎首次發(fā)作患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組20例。觀察組口服維生素C（500 mg/d），對(duì)照組不予任何藥物干預(yù)，隨診1年。在治療前及治療后第3、6、9、12個(gè)月檢查血尿酸（blood uric acid，BUA）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、血清肌酐（Scr）及尿尿酸（urine uric acid，UUA）、尿pH值，記錄兩組患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎再次復(fù)發(fā)狀況。比較兩組數(shù)據(jù)，分析維生素C對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血尿酸及尿尿酸水平的影響。結(jié)果：兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清BUA、TG、Scr含量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與治療前比較，對(duì)照組治療后第6、9、12個(gè)月時(shí)血清BUA、TG、Scr含量均降低，觀察組治療后第3、6、9、12個(gè)月時(shí)血清BUA、TG、Scr含量均降低;觀察組治療后第6、9、12個(gè)月時(shí)血清BUA、TG、Scr含量均低于同時(shí)期的對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不同時(shí)間點(diǎn)TC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)24 h尿尿酸、尿pH值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與治療前比較，對(duì)照組治療后第6、9、12個(gè)月24 h尿尿酸、尿pH值均升高，觀察組治療后第3、6、9、12個(gè)月24 h尿尿酸、尿pH值均升高;觀察組治療后第6、9、12個(gè)月24 h尿尿酸、尿pH值均高于同時(shí)期的對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察患者未出現(xiàn)中斷治療、死亡及失隨病例，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。對(duì)照組復(fù)發(fā)率為35.00%，高于觀察組的5.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組復(fù)發(fā)患者VAS評(píng)分為（4.15±0.77）分，高于觀察組復(fù)發(fā)患者的（2.89±0.31）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：維生素C對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎首次發(fā)作后再發(fā)有顯著的預(yù)防作用，能降低血清尿酸含量，增加尿酸排泄，緩解疼痛程度，且安全性高，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 維生素C; 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎; 首次發(fā)作; 預(yù)防再發(fā)

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Vitamin C on preventing recurrence of gouty arthritis after the first attack.Method：40 gouty arthritis patients who came to our hospital from January 2017 to September 2017 were selected，patients were divided into control group and observation group according to the random number table method，20 cases in each group.The observation group was given Vitamin C（500 mg/d）orally，and the control group was not given any drug intervention，follow up for 1 year.Blood uric acid（BUA），triglyceride（TG），total cholesterol（TC），creatinine（Scr）and 24-hour urine uric acid（UUA），uric acid concentration and urine pH value were examined before the treatmentat and 3，6，9，12 months after treatment，the recurrence of gouty arthritis in two groups were recorded.The effects of Vitamin C on serum uric acid and 24-hour uric acid levels in patients with gouty arthritis were analyzed.Result：Comparison of serum BUA，TG，Scr content between the two groups at different time points showed statistically significant differences（P<0.05）;compared with before treatment，the serum BUA，TG，Scr content in the control group decreased at 6，9 and 12 months after treatment，while those in the observation group decreased at 3，6，9 and 12 months after treatment;at the 6，9 and 12 months after treatment，the serum BUA，TG，Scr content of the observation group were lower than those of the control group at the same period，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no statistically significant differences in TC between the two groups at different time points（P>0.05）.The pH value of urine urinuria 24 h at different time points in the two groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）.Compared with before treatment，the urine pH and 24 h urine uric acid in the control group increased after treatment 6，9 and 12 months，while those in the observation group increased after treatment 3，6，9 and 12 months;the urine pH value and 24 h uric acid urine in the observation group after treatment 6，9 and 12 months were higher than those in the control group at the same period，the differences were statistically significant（P<0.05）.The patients were observed to have no death or loss of follow-up after treatment，and no adverse reactions were observed.The recurrence rate of the control group was 35.00%，higher than 5.00% of the observation group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The VAS score of the relapse patients in the control group was（4.15±0.77），higher than（2.89±0.31）of the relapse patients in the observation group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Vitamin C has a significant preventive effect on the recurrence of gout arthritis after the first attack，it can reduce the content of serum uric acid，increase the excretion of uric acid，relieve the degree of pain，and has high safety，which is worthy of clinical promotion.

【Key words】 Vitamin C; Gouty arthritis; First attack; Prevention of recurrence

First-authors address：Panyu District Hospital of Traditional Chinese Medicine of Guangzhou City，Guangzhou 511400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.02.010

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種常見的代謝性疾病，多數(shù)患者有反復(fù)關(guān)節(jié)腫痛表現(xiàn)，大部分患者經(jīng)持續(xù)降尿酸后可獲得長(zhǎng)期緩解[1]。文獻(xiàn)[2]報(bào)道表明，關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶通常需要1年才能完全溶解，痛風(fēng)石則需要更長(zhǎng)的時(shí)間，通常為數(shù)年。初次發(fā)作后一些患者可能終生不再發(fā)作，一些患者維持較長(zhǎng)的間歇期后才再次發(fā)作。預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)的關(guān)鍵是持續(xù)保持血尿酸水平達(dá)標(biāo)，但并非全部痛風(fēng)患者都需使用降尿酸藥物治療，各國(guó)指南不建議對(duì)首次發(fā)作患者開始降尿酸治療，皆因藥物效益-風(fēng)險(xiǎn)比不高[3]。除了生活干預(yù)外，各指南均未推薦其他方法來降低首次痛風(fēng)發(fā)作后的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。20世紀(jì)80年代臨床發(fā)現(xiàn)維生素C具有降尿酸和降低普通人群痛風(fēng)發(fā)病率的作用，經(jīng)濟(jì)且無毒副作用，可作為首次痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作患者預(yù)防再發(fā)的理想藥物，具有較高的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值[4]。盡管越來越多的數(shù)據(jù)證明維生素C有助于降低血尿酸水平，但其是否有助于預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的復(fù)發(fā)，尚無文獻(xiàn)報(bào)道。本項(xiàng)目旨在探討維生素C對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎首次發(fā)作后再發(fā)的預(yù)防作用，有助于更進(jìn)一步了解維生素C對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥的治療作用，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1-9月來本院就診的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎首次發(fā)作的40例患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）觀察對(duì)象為6個(gè)月以來曾出現(xiàn)第一次痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎者：一是要求受訪者提供曾經(jīng)就診的病例資料，復(fù)習(xí)其就診臨床表現(xiàn)及就診經(jīng)過判斷;二是通過現(xiàn)場(chǎng)收集病史、體格檢查判斷。兩種方法結(jié)合，均須符合2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)。（2）患者或家屬簽字同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾經(jīng)有一次痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，但距調(diào)查時(shí)間達(dá)1年以上患者;合并腎功能衰竭、肝功能異常、糖尿病的患者;G-6-PD缺乏癥的患者。發(fā)病部位為第一跖趾關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)，其中男36例，女4例，年齡15～46歲，病程1～6個(gè)月，根據(jù)募集病例入組時(shí)間順序編號(hào)，將40例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎首次發(fā)作患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組20例。該研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 治療方法 兩組均給予一般治療，包括低嘌呤飲食，每日飲水量>2 500 mL，觀察組采用維生素C治療，維生素C片（生產(chǎn)廠家：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44020774）500 mg口服，1次/d，4周為一療程，共治療4周;對(duì)照組不予任何藥物干預(yù)。如果入組人員在隨診過程中出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作，給予秋水仙堿、解熱鎮(zhèn)痛類藥物等對(duì)癥處理，該患者達(dá)觀察終點(diǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血液生化指標(biāo) 分別于治療前及治療后第3、6、9、12個(gè)月檢查血液生化指標(biāo)，包括血尿酸（BUA）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、肌酐（Scr）含量，收集空腹外周靜脈血3～5 mL，靜置后，離心10 min，分離上層血清，及時(shí)送檢檢驗(yàn)科。采用尿酸酶-過氧化物酶法檢測(cè)人血清中尿酸的濃度，試劑盒由廣州市意至醫(yī)療設(shè)備有限公司提供;采用日立7180型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定人血清中總膽固醇、甘油三酯和肌酐的濃度。

1.3.2 尿生化指標(biāo) 24 h尿液的收集：觀察對(duì)象均領(lǐng)回一個(gè)帶刻度的尿液收集桶，在治療前及治療后第3、6、9、12個(gè)月，收集當(dāng)天早上8：00至次日早上8：00的尿液，然后送回醫(yī)院由專門隨訪護(hù)士記好尿量，并混勻、取樣送檢;本院檢驗(yàn)科采用尿酸酶-過氧化物酶法檢測(cè)24 h尿尿酸（試劑盒及操作見血液檢測(cè)，參照試劑盒及儀器操作進(jìn)行）。同時(shí)，在保證無菌的條件下，治療前及治療后第3、6、9、12個(gè)月分別收集患者清潔中段尿10～20 mL，置于干凈容器內(nèi)，標(biāo)明姓名、組別及檢測(cè)時(shí)間，送檢本院檢驗(yàn)科，采用檢測(cè)試紙測(cè)定尿pH值。

1.3.3 隨訪結(jié)果 治療后觀察時(shí)間達(dá)12個(gè)月，電話或門診復(fù)查的方式密切隨訪。記錄兩組患者出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)的人次及關(guān)節(jié)炎疼痛程度，采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)定疼痛程度：0分表示無痛，10分表示劇痛，中間表示不同程度的疼痛。觀察終點(diǎn)：觀察時(shí)間達(dá)12個(gè)月無再次痛風(fēng)發(fā)作（未復(fù)發(fā)）或出現(xiàn)再次痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作（復(fù)發(fā)）。

1.3.4 安全性分析 記錄患者不良反應(yīng)狀況，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率，每3個(gè)月復(fù)查一次肝腎功能，如有不適，隨時(shí)復(fù)查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)錄入Excel表格，采用SPSS 22.0軟件分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組血液生化指標(biāo)比較 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清BUA、TG、Scr含量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與治療前比較，對(duì)照組治療后第6、9、12個(gè)月時(shí)血清BUA、TG、Scr含量均降低，觀察組治療后第3、6、9、12個(gè)月時(shí)血清BUA、TG、Scr含量均降低;觀察組治療后第6、9、12個(gè)月時(shí)血清BUA、TG、Scr含量均低于同時(shí)期的對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不同時(shí)間點(diǎn)TC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組尿生化指標(biāo)比較 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)24 h尿尿酸、尿pH值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與治療前比較，對(duì)照組治療后第6、9、12個(gè)月24 h尿尿酸、尿pH值均升高，觀察組治療后第3、6、9、12個(gè)月24 h尿尿酸、尿pH值均升高;觀察組治療后第6、9、12個(gè)月24 h尿尿酸、尿pH值均高于同時(shí)期的對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組隨訪結(jié)果及安全性比較 觀察患者未出現(xiàn)中斷治療、死亡及失隨病例，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。對(duì)照組復(fù)發(fā)率為35.00%，高于觀察組的5.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.625，P=0.018），見表4。對(duì)照組復(fù)發(fā)患者VAS評(píng)分為（4.15±0.77）分，高于觀察組復(fù)發(fā)患者的（2.89±0.31）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

痛風(fēng)是一種自限性疾病，隨著我國(guó)人民生活水平的不斷提高，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患病率呈逐年上升趨勢(shì)，特別是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)。在急性發(fā)作期，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎讓患者痛不欲生，對(duì)患者的日常生活與工作學(xué)習(xí)造成嚴(yán)重的影響[5]。多數(shù)患者發(fā)作后可自行緩解，且初次發(fā)作后到第二次發(fā)作的間期較長(zhǎng)，所以初次痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作后，如果患者無心血管疾病、尿酸值不高于540 μmol/L、無腎臟疾病等情況，不建議給予降尿酸治療[6]。主要原因可能是這段間歇期持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，有些患者即使不降尿酸也不會(huì)再次發(fā)作，所以這些患者長(zhǎng)期口服降尿酸藥物的效益風(fēng)險(xiǎn)比不高。目前各國(guó)指南建議每年發(fā)作超過兩次的患者需要開始降尿酸治療。對(duì)于首次發(fā)作的患者，如果1年內(nèi)再次發(fā)作才需要開始降尿酸治療。但痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎首次發(fā)作的患者如果不予干預(yù)，其1年內(nèi)再發(fā)痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)62%[7]。因此，預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)的關(guān)鍵是持續(xù)保持血尿酸水平達(dá)標(biāo)，讓沉積在組織中的尿酸鹽結(jié)晶溶解，進(jìn)而減少對(duì)機(jī)體的損傷。適當(dāng)?shù)母深A(yù)首次痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作患者的尿酸水平，可能有助于減少再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

目前，常規(guī)降尿酸藥因效益風(fēng)險(xiǎn)比較低，不建議使用于首次發(fā)作患者。從20世紀(jì)80年代開始，研究者就發(fā)現(xiàn)維生素C具有降尿酸和降低普通人群痛風(fēng)發(fā)病率的作用。對(duì)于其他降尿酸藥物而言，維生素C便宜且長(zhǎng)期適度服用無毒副作用。維生素C是一種常見的營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑[9]。早在20世紀(jì)80年代左右因?yàn)槟茴A(yù)防感冒和腫瘤而廣受歡迎，且很多關(guān)于維生素C是否能預(yù)防腫瘤的臨床研究中發(fā)現(xiàn)其可以增加痛風(fēng)患者尿酸的排泄，對(duì)正常人沒有類似作用[10]。但文獻(xiàn)[11]報(bào)道顯示，維生素C引起血尿酸水平下降并不是真正的促排泄所致，而是維生素C影響血液內(nèi)環(huán)境引起尿酸值測(cè)試誤差所致。維生素C是強(qiáng)氧化劑，檢測(cè)尿酸的試劑牽涉到過氧化物酶催化的氧化還原反應(yīng)，維生素C能消耗過氧化氫，還可將其產(chǎn)物紅色醌亞胺還原，使得尿酸測(cè)定結(jié)果偏低。隨著現(xiàn)代檢測(cè)技術(shù)的改良，常規(guī)劑量的維生素C不會(huì)對(duì)血尿酸測(cè)定產(chǎn)生干擾。2005年Huang等[12]率先研究口服維生素C對(duì)血尿酸水平的影響，將184例受試者隨機(jī)分為安慰劑組和實(shí)驗(yàn)組（口服維生素C 500 mg/d），結(jié)果提示實(shí)驗(yàn)組血尿酸水平平均改變?yōu)?0.5 mg/dL，而安慰劑組平均改變?yōu)?0.09 mg/dL，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。文獻(xiàn)[13]研究報(bào)道顯示，556名觀察對(duì)象維生素C平均劑量500 mg/d，口服維生素C組的血尿酸水平明顯低于對(duì)照組（平均下降水平為0.5 mg/dL，對(duì)照組血尿酸水平幾乎無下降）。

維生素C降低血尿酸水平的機(jī)制并未完全明確，還可能包括如下機(jī)制。維生素C能降低血尿酸水平主要是因?yàn)樗艽龠M(jìn)尿酸排泄[14]，這可能是它競(jìng)爭(zhēng)性抑制近曲小管的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[15-16]，在近曲小管刷狀緣頂端，維生素C可能特異性結(jié)合尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和鈉依賴性陰離子協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC5A8/A12的尿酸重吸收位點(diǎn)[17]。維生素C還可能通過減少腎小球毛細(xì)血管缺血、擴(kuò)張腎小球入球動(dòng)脈從而增加腎小球?yàn)V過率，增加尿酸的排泄。另外，維生素C是一種強(qiáng)效抗氧化劑，它能減少自由基對(duì)細(xì)胞的破壞，從而減少尿酸的形成，降低24 h尿尿酸[18]。

痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，是遺傳、環(huán)境、內(nèi)分泌等多種因素相互作用的結(jié)果。高尿酸只是痛風(fēng)發(fā)作的重要原因之一，還有其他誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作的自身因素，可通過體檢發(fā)現(xiàn)常見的血液檢查指標(biāo)異常，且部分患者即使通過控制飲食后，痛風(fēng)仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象。目前，人們發(fā)現(xiàn)在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者中，除了高尿酸血癥以外，還存在一系列相關(guān)生化指標(biāo)的改變，包括高膽固醇血癥、肌酐、尿素氮等[19]。故測(cè)定血脂、肌酐、尿素氮等指標(biāo)，有助于評(píng)估維生素C對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)的預(yù)防作用。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后第6、9、12個(gè)月時(shí)血清BUA、TG、Scr含量均低于同時(shí)期的對(duì)照組（P<0.05），說明維生素C有助于降低痛風(fēng)患者血脂、肌酐、尿素氮含量。另外，尿pH值可反映體內(nèi)酸堿平衡情況和腎臟的調(diào)節(jié)功能，正常飲食條件下，尿液呈現(xiàn)弱酸性，痛風(fēng)患者尿酸較高，尿液pH值比正常人低，這是因?yàn)槟蛩嵩谒嵝匝褐胁蝗菀兹芙猓蔬m當(dāng)提高尿pH值可防止尿酸鹽在體內(nèi)沉積，有促使尿酸的排泄。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后第6、9、12個(gè)月時(shí)24 h尿尿酸、尿pH值均高于同時(shí)期的對(duì)照組（P<0.05），且在1年的隨訪中復(fù)發(fā)率顯著降低。

綜上所述，維生素C有助于降低首次痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血尿酸及尿尿酸水平，降低痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的復(fù)發(fā)率、改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

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（收稿日期：2018-11-10） （本文編輯：張爽）