血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1及胰島素抵抗與2型糖尿病合并甲狀腺功能減退癥的相關(guān)性研究

閆園園，魏劍芬*，李世超，王寶鐲，趙艾蘋

近年來，人們經(jīng)濟(jì)水平日益富裕、生活水平逐步提高，糖尿病發(fā)病率逐年升高，各種糖尿病并發(fā)癥隨之越來越多，如糖尿病周圍血管病變、糖尿病大血管病變等。近年來，2型糖尿病（T2DM）患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率高于普通人群，其中以T2DM合并亞臨床甲狀腺功能減退癥最為多見。國(guó)外流行病學(xué)研究表明T2DM合并甲狀腺功能異常發(fā)生率為12.5%左右，且以T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者為主，而非糖尿病人群甲狀腺功能異常發(fā)生率為5.9%左右［1］；我國(guó)車立群等［2］通過對(duì)460例T2DM患者甲狀腺功能的篩查發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能異常者占26.96%，其中甲狀腺功能減退癥占20.21%，甲狀腺功能亢進(jìn)癥占6.74%。MANCUSO等［3］研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）有48%的氨基酸序列與胰島素同源，因此具有與胰島素相似的降血糖作用，同時(shí)IGF-1與促甲狀腺激素（TSH）共同促進(jìn)碘的攝取及有機(jī)化，因而具有刺激甲狀腺功能的作用。張秀梅等［4］研究表明，IGF-1基因缺失的動(dòng)物會(huì)產(chǎn)生胰島素抵抗，人為給予低劑量的IGF-1，使循環(huán)系統(tǒng)中IGF-1水平升高，將明顯改善胰島素抵抗、氧化應(yīng)激損傷等，血清IGF-1水平?jīng)Q定胰島素敏感性恢復(fù)的程度，這可能是IGF-1通過改變胰島素抵抗來維持糖耐量的補(bǔ)充機(jī)制。因此本研究探討T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者血清IGF-1及胰島素抵抗的差異，為預(yù)防及治療T2DM合并甲狀腺功能減退癥提供理論依據(jù)。

本研究意義：

本研究比較了胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）水平及胰島素抵抗程度在2型糖尿?。═2DM）合并甲狀腺功能減退癥與單純T2DM的區(qū)別，明確T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者血清IGF-1水平及胰島素抵抗程度及兩者的相關(guān)性，進(jìn)而為T2DM合并甲狀腺功能減退癥診治提供重要臨床價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)［5］（至少空腹8 h測(cè)靜脈血糖）：典型糖尿病癥狀（多尿、煩渴多飲和體質(zhì)量減輕），且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 h 血糖≥11.1 mmol/L，無(wú)典型糖尿病癥狀者需復(fù)查確認(rèn)；（2）甲狀腺功能減退癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：TSH＞4.2 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）＜2.8 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）＜12.0 pmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近3個(gè)月有嚴(yán)重心腦血管、肝、腎或合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神疾病患者；（2）近1個(gè)月有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂患者；（3）惡性腫瘤、妊娠、哺乳期患者；（4）存在感染致體溫升高患者。選取2017年8月—2018年5月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者100例，其中男44例，女56例；年齡17～76歲，平均年齡（52.6±14.3）歲；糖尿病病程1～26年。將T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者50例作為觀察組，單純T2DM患者50例作為對(duì)照組。研究對(duì)象均知情同意，本研究經(jīng)華北理工大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 入院當(dāng)天詢問患者性別、年齡、糖尿病病程，測(cè)量身高、體質(zhì)量，依據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。所有研究對(duì)象禁食12 h以上，于清晨抽取肘靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，留取血清，采用自動(dòng)生化檢測(cè)儀通過葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG、餐后2 h血糖（2 hPG），通過化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素（FINS）、餐后2 h胰島素（2 hINS）、空腹C肽、餐后2 hC肽、IGF-1、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、TSH、FT3、FT4、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）；采用乳膠增強(qiáng)免疫抑制法測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）；采用自動(dòng)生化檢測(cè)儀測(cè)定三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）。采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5。上述生化指標(biāo)的測(cè)定均由檢驗(yàn)科專業(yè)人員進(jìn)行質(zhì)量控制。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；IGF-1與各指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Pearson直線相關(guān)分析或Spearman秩相關(guān)分析；T2DM合并甲狀腺功能減退癥的影響因素分析采用非條件二分類Logisitic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 兩組年齡、FPG、2 hPG、FINS、2 hINS、空腹C肽、餐后2 hC肽、T3、T4、TPOAb比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組女性、糖尿病 病 程、BMI、TSH、TgAb、HbA1c、TG、TC、HDL、HOMA-IR高于對(duì)照組，IGF-1、FT3、FT4、LDL低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 IGF-1與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 IGF-1與2 hINS、空 腹 C肽、 餐 后 2 hC肽、T3、T4、TSH、FT3、FT4、TPOAb、HbA1c、TG、TC、LDL均無(wú)直線性相關(guān)（P＞0.05）；IGF-1與年齡、糖尿病病程、BMI、TgAb、HDL均呈負(fù)相關(guān)，與FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR均呈正相關(guān)（P＜0.05，見表 2）。

2.3 T2DM合并甲狀腺功能減退癥的影響因素的非條件二分類Logistic回歸分析 以T2DM是否合并甲狀腺功能減退癥（賦值：是=1，否=0）為因變量，以性別（賦值：女 =1，男 =0）、糖尿病病程、BMI、IGF-1、TSH、TgAb、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL、HOMA-IR為自變量，進(jìn)行非條件二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，IGF-1、HOMA-IR是T2DM合并甲狀腺功能減退癥的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表3 T2DM合并甲狀腺功能減退癥的影響因素的非條件二分類Logistic回歸分析Table 3 Unconditional two-class Logistic regression analysis of influencial factors of T2DM with hypothyroidism

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

表2 IGF-1與各指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis between IGF-1 and each index

3 討論

已有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者甲狀腺疾病發(fā)病率隨病程的延長(zhǎng)而增加［6］。本研究結(jié)果顯示，T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者的糖尿病病程長(zhǎng)于單純T2DM患者。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）建議，1型糖尿?。═1DM）患者甲狀腺自身免疫性疾病發(fā)病率高，必須每年篩查甲狀腺疾病，而對(duì)于T2DM患者，則建議對(duì)成年人進(jìn)行甲狀腺功能及甲狀腺彩超的頻繁檢查（1次/5年），至少35 年［7］。

甲狀腺功能減退癥會(huì)改變糖尿病患者的血糖和糖尿病前期的血脂特征，并將加劇糖尿病的病程［8］，影響血糖總體控制效果。本研究結(jié)果顯示，T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者的HbA1c高于單純T2DM患者。T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者服用葡萄糖后，經(jīng)胃腸緩慢吸收，延緩葡萄糖的利用，久而久之形成胰島素抵抗增加，血糖控制更差。本研究也發(fā)現(xiàn)，T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者的TG、TC、HDL均高于單純糖尿病患者。BARMPARI等［9］的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者具有較高的TC和HDL水平，并且其經(jīng)過4～6周左甲狀腺素替代治療后，血脂水平得到改善。

本研究結(jié)果顯示，T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者TgAb高于單純T2DM患者，而且血清IGF-1與TgAb呈負(fù)相關(guān)，即TgAb越高，血清IGF-1水平越低，故T2DM患者合并甲狀腺功能減退癥可能與自身免疫有關(guān)。BARMPARI等［9］在1 015例糖尿病甲狀腺功能正常患者中發(fā)現(xiàn)，T2DM患者甲狀腺功能減退癥患病率高于T1DM，此前，T2DM患者合并甲狀腺功能減退癥的病因不明，而BARMPARI等［9］將T2DM患者合并甲狀腺功能減退癥的原因歸結(jié)于自身免疫性和T1DM，本研究結(jié)果與之一致。ADA建議定期檢測(cè)糖尿病患者的甲狀腺激素，對(duì)甲狀腺的診斷及治療尤為重要，甲狀腺功能減退癥是糖尿病患者前期的重要危險(xiǎn)因素［7］。

本研究結(jié)果顯示，IGF-1與FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR均呈正相關(guān)，說明血清IGF-1與胰島素抵抗和高糖毒性密切相關(guān)。CHO等［10］研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥患者血糖控制欠佳是因?yàn)槌霈F(xiàn)了胰島素抵抗，而且亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的胰島素抵抗比甲狀腺功能減退癥患者更明顯。國(guó)內(nèi)裴薇等［11］發(fā)現(xiàn)糖尿病患者機(jī)體處于高血糖狀態(tài)時(shí)，甲狀腺濾泡細(xì)胞能量利用障礙，致碘泵功能障礙，因此糖尿病的高血糖狀態(tài)對(duì)甲狀腺功能有直接影響。

綜上所述，T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者的血清IGF-1水平低、胰島素抵抗加重，IGF-1是T2DM合并甲狀腺功能減退癥發(fā)病的獨(dú)立相關(guān)因素。故臨床上對(duì)于低水平IGF-1、嚴(yán)重胰島素抵抗的T2DM患者應(yīng)足夠重視，定期檢查甲狀腺功能及甲狀腺彩超。隨著近年來分子生物學(xué)的發(fā)展，尤其是人類基因子計(jì)劃的最終完成，有望提出以IGF-1為新靶點(diǎn)治療T2DM合并甲狀腺功能減退癥，但其療效評(píng)價(jià)尚待深入研究。由于本研究樣本量有限，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行前瞻性研究。

作者貢獻(xiàn)：閆園園、魏劍芬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；閆園園、李世超、王寶鐲、趙艾蘋進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；閆園園、李世超、王寶鐲進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；閆園園、李世超進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；閆園園撰寫論文。

本文無(wú)利益沖突。