超聲心動圖機械同步性指標(biāo)與心臟再同步化治療臨床療效的相關(guān)性研究

王佳玉，張萍，李學(xué)斌，郭繼鴻*

心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）通過雙心室起搏治療藥物難治性心力衰竭的臨床療效已經(jīng)為大規(guī)模臨床試驗證實，其能夠顯著改善慢性心力衰竭患者的左心室收縮功能、臨床癥狀、生活質(zhì)量和運動耐力。但是，在嚴(yán)格按照心電圖QRS波時限和形態(tài)等標(biāo)準(zhǔn)篩選CRT患者后，仍有1/3患者對CRT無反應(yīng)［1］。為了提高患者對CRT的反應(yīng)性，超聲心動圖指標(biāo)是否能夠預(yù)測CRT反應(yīng)性以及超聲心動圖在CRT優(yōu)化中的作用正在探討中。心室的機械同步性可以通過傳統(tǒng)超聲心動圖、組織多普勒成像和其他方法進行評價。研究證實，CRT后規(guī)律隨訪并且進行指標(biāo)優(yōu)化的患者，CRT無反應(yīng)發(fā)生率更低［2］；使用超聲心動圖進行指標(biāo)優(yōu)化的患者同使用心電圖或CRT內(nèi)置軟件自動優(yōu)化的患者相比，療效更佳［3］。本研究旨在分析CRT患者超聲心動圖機械同步性指標(biāo)與臨床療效的相關(guān)性，為臨床治療慢性心力衰竭患者提供借鑒。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年6月—2013年6月北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心行CRT的慢性心力衰竭患者。CRT指征為：（1）紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF） ≤ 35%；（3）QRS波 時 限≥120 ms；（4）采用慢性心力衰竭規(guī)范化藥物治療。本研究獲得本院倫理委員會審批，患者均知情同意。

1.2 超聲心動圖檢查 所有患者在CRT前后進行超聲心動圖檢查?；颊呷∽髠?cè)臥位，連接同步體表心電圖，采用3.5 MHz探頭，取胸骨旁左心室長軸、標(biāo)準(zhǔn)心尖兩腔和四腔切面，采用雙平面Simpson's法計算LVEF。治療前僅記錄LVEF，治療6個月后記錄LVEF及機械同步性指標(biāo)。

1.2.1 心率校正左心室舒張充盈時間（diastolic filling time/RR interval，DFT/RR） 左心室舒張充盈時間在超聲心動圖上是跨左房室瓣血流頻譜E峰起始至A峰終點的時間，同時測量相對應(yīng)的RR間期，計算兩者比值并以百分?jǐn)?shù)形式表示，當(dāng)DFT/RR＜40%時認(rèn)為房室收縮失同步。

1.2.2 EA峰重疊比例 在左房室瓣血流頻譜上，E、A峰交點至E峰終點時間（A）與E峰頂點至E峰終點時間（B）比值，以百分比表示（見圖1）。

1.2.3 室間隔后壁機械延遲（septum posterior wall mechanical delay，SPWMD） 在左心室胸骨旁長軸或者短軸切面應(yīng)用M型超聲評價，室間隔和后壁內(nèi)向運動峰值時間差，當(dāng)SPWMD＞130 ms時定義為室間隔后壁機械運動失同步。當(dāng)患者室間隔無運動（多見于左束支傳導(dǎo)阻滯且LVEF較低時），無法測量室間隔內(nèi)向運動的收縮峰值時，使用彩色M型組織多普勒測量，即室間隔從藍色變?yōu)榧t色，后壁從紅色變?yōu)樗{色，兩者之間的時間差即為SPWMD。

圖1 EA峰重疊比例計算方法和示意圖Figure 1 EA peak overlap ratio calculation method and schematic diagram

1.2.4 左心室射血前時間（left ventricular pre-ejection period，LVPEP） 在心尖長軸切面獲得主動脈瓣血流速度頻譜，使用脈沖多普勒超聲心動圖測量LVPEP，即體表心電圖QRS波起點至主動脈瓣血流頻譜起始的時間間期。當(dāng)LVPEP＞140 ms時認(rèn)為左心室收縮延遲。

1.2.5 心室間機械延遲（inter-ventricular mechanical delay，IVMD） 在胸骨旁短軸切面獲得肺動脈瓣脈沖多普勒頻譜，測量從QRS波起始至肺動脈瓣血流頻譜起始的時間間期，定義為右心室射血前時間（right ventricular pre-ejection period，RVPEP），LVPEP與RVPEP的差值即為IVMD，當(dāng)IVMD＞40 ms定義為心室間機械收縮失同步。

1.2.6 速度時間積分（velocity time integral，VTI）VTI在多普勒頻譜中等于基線與多普勒頻譜包繞的面積，分別在主動脈瓣和左房室瓣血流頻譜中測量，稱之為主動脈瓣血流速度時間積分（VTIAV）和左房室瓣血流速度時間積分（VTIMV）。

其中，DFT/RR和EA峰重疊比例用來評估房室收縮同步性，SPWMD用于評估心室內(nèi)機械同步性，LVPEP、IVMD用于評估心室間機械同步性。

1.3 反應(yīng)性的定義 根據(jù)患者治療后6個月隨訪時的臨床效果和超聲心動圖結(jié)果進行評價，根據(jù)不同反應(yīng)性將入選患者分為3組：（1）無反應(yīng)組：治療后患者臨床效果和超聲心動圖指標(biāo)沒有改善，或者進行心臟移植，或者治療后6個月內(nèi)死于進展性心力衰竭［1］；（2）有反應(yīng)組：治療后患者NYHA心功能分級改善至少1級，并且LVEF增加≥5%［4-5］；（3）超反應(yīng)組：NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級并且LVEF增加＞15%或者LVEF絕對值≥ 50%［6-7］。

1.4 數(shù)據(jù)收集與整理 一般資料包括患者性別、年齡、心力衰竭病因（缺血性心肌病或非缺血性心肌?。⑿碾妶DQRS波形態(tài)（完全性左束支傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯）和時限、超聲心動圖LVEF。治療后6個月隨訪時收集資料包括：心電圖自動測量的12導(dǎo)聯(lián)平均QRS波時限、超聲心動圖指標(biāo)（LVEF、DFT/RR、EA峰重疊比例、SPWMD、LVPEP、IVMD、VTIAV、VTIMV）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件（SPSS institute，chicago，USA）進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料符合正態(tài)分布以（s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；CRT無反應(yīng)及超反應(yīng)影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入行CRT的慢性心力衰竭患者124例，其中男98例，女26例；平均年齡（59.4±10.7）歲；缺血性心肌病26例，非缺血性心肌病98例；心電圖QRS波呈完全性左束支傳導(dǎo)阻滯80例，呈室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯44例。治療后6個月隨訪時，無反應(yīng)組34例（27.4%），有反應(yīng)組48例（38.7%），超反應(yīng)組42例（33.9%）。3組患者性別、年齡、心力衰竭病因、治療前QRS波形態(tài)、QRS波時限、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 治療后6個月QRS波時限、LVEF及超聲心動圖機械同步性指標(biāo)比較 3組患者治療后6個月QRS波時限、IVMD、VTIAV、VTIMV比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組患者治療后6個月LVEF、DFT/RR、EA峰重疊比例、SPWMD、LVPEP比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中有反應(yīng)組患者LVEF、DFT/RR較無反應(yīng)組升高，SPWMD較無反應(yīng)組降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；超反應(yīng)組患者LVEF、DFT/RR較無反應(yīng)組和有反應(yīng)組升高，SPWMD較無反應(yīng)組和有反應(yīng)組降低，EA峰重疊比例、LVPEP較無反應(yīng)組降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 CRT無反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析以CRT無反應(yīng)（賦值：是=1，否=0）作為因變量，以治療后QRS波時限延長（賦值：是=1，否=0）、DFT/RR≥55%（賦值：是=1，否=0）、EA峰重疊比例＜10%（賦值：是=1，否=0）、SPWMD≤80 ms（賦值：是 =1，否=0）、LVPEP＞140 ms（賦值：是 =1，否=0）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，治療后QRS波時限延長與CRT無反應(yīng)有回歸關(guān)系（P＜0.05，見表3）。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general clinical data among three groups

2.4 CRT超反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析以CRT超反應(yīng)（賦值：是=1，否=0）作為因變量，以治療后QRS波時限延長（賦值：是=1，否=0）、DFT/RR≥55%（賦值：是=1，否=0）、EA峰重疊比例＜10%（賦值：是=1，否=0）、SPWMD≤80 ms（賦值：是=1，否=0）、LVPEP＞140 ms（賦值：是=1，否=0）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，DFT/RR≥55%和EA峰重疊比例＜10%與CRT超反應(yīng)有回歸關(guān)系（P＜0.05，見表4）。

3 討論

CRT作為一項不斷探索和深入研究的慢性心力衰竭治療技術(shù)，已經(jīng)獲得許多進展，2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）急慢性心力衰竭診治指南中，CRT已經(jīng)成為藥物難治性充血性心力衰竭的有效治療手段［8］。但是臨床研究表明，CRT后患者反應(yīng)性不同，約有1/3的患者對CRT無反應(yīng)［9］，因此明確對CRT療效的影響因素以及判斷哪些患者能夠從治療中獲益，顯得尤為重要。本研究分析超聲心動圖指標(biāo)與CRT反應(yīng)性的相關(guān)性，結(jié)果顯示CRT后QRS波時限延長與CRT無反應(yīng)相關(guān)，DFT/RR≥55%和EA峰重疊比例＜10%與CRT超反應(yīng)相關(guān)。

表3 CRT無反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of non-response to CRT

表4 CRT超反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of super-response to CRT

CRT的治療機制是改善電、機械活動同步性，QRS波時限代表心室電活動的同步性，超聲心動圖可以用于評估機械同步性，主要包括房室同步性、心室內(nèi)同步性和心室間同步性。

3.1 房室同步性 AV間期優(yōu)化的目的是確保最大限度地左心室充盈，使左心室收縮不會在充盈完全結(jié)束之前完成。TAYAL等［10］發(fā)現(xiàn)通過優(yōu)化AV間期可以迅速改善LVPEP、RVPEP、心室間機械延遲和其他心功能指標(biāo)。有研究表明對CRT患者優(yōu)化AV間期，在6周后跨左房室瓣舒張早期血流速度峰值與左房室瓣瓣環(huán)舒張早期速度比值（E/E'）以及左房室瓣環(huán)運動均顯著改善，LVEF升高，6 min步行距離也有改善［11］。

在左房室瓣血流圖上，E峰起始到A峰終點的時間間期代表左心室舒張充盈時間（DFT），當(dāng)DFT小于心動周期的40%時，則認(rèn)為存在房室失同步［12］。在本研究中，入選患者DFT/RR平均為44.7%～61.2%，房室機械活動同步，從無反應(yīng)、有反應(yīng)到超反應(yīng)患者，DFT/RR顯著延長，超反應(yīng)患者CRT后房室同步性更佳，而無反應(yīng)患者DFT/RR最低。根據(jù)上述兩個指標(biāo)可以說明，盡管CRT后每例患者均進行超聲心動圖指標(biāo)的優(yōu)化，但是最終設(shè)定的指標(biāo)是多個指標(biāo)綜合考慮的結(jié)果，對于CRT后發(fā)生超反應(yīng)的患者，起搏器指標(biāo)設(shè)定獲得了最佳的房室同步性，保證了左心室有效地舒張充盈，而無反應(yīng)組患者房室同步性并未顯著改善。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，DFT/RR≥55%和EA峰重疊比例＜10%與CRT超反應(yīng)相關(guān)。DFT/RR和EA峰重疊比例代表房室同步性，說明，CRT后優(yōu)化房室傳導(dǎo)同步性即AV間期優(yōu)化作用重要，這與臨床上通常先優(yōu)化AV間期后優(yōu)化VV間期的優(yōu)化順序具有一致性，即在保證房室同步性的前提下，再調(diào)整合理的心室內(nèi)和心室間同步性，患者可能更多獲益。

表2 3組患者治療后6個月QRS波時限、LVEF及超聲心動圖機械同步性指標(biāo)比較（x±s）Table 2 Comparison of QRS duration，LVEF and echocardiographic mechanical synchrony parameters among three groups in the six months after the treatment

3.2 心室內(nèi)同步性 作為CRT通過雙心室起搏來改善心室間和心室內(nèi)失同步的基本原理，間隔與左心室游離壁之間的機械同步性是左心室游離壁起搏最重要的目標(biāo)［13-14］。目前，臨床上通過測定SPWMD來反映間隔和游離壁的機械同步性，這是使用超聲心動圖來預(yù)測CRT反應(yīng)性的關(guān)鍵。盡管術(shù)前NYHA心功能分級或心力衰竭病因等很多因素與CRT后左心室逆重構(gòu)相關(guān)，正如PROSPECT研究亞組分析結(jié)果顯示，基線間隔和游離壁的機械同步性是CRT后反應(yīng)性的關(guān)鍵指標(biāo)［15］。目前研究證實，完全性左束支傳導(dǎo)阻滯是CRT患者獲益的重要預(yù)測因素［16］，說明，心電圖為完全性左束支傳導(dǎo)阻滯的患者是間隔和游離壁存在機械失同步的反映，這比使用超聲心動圖進行測量更加精確。

本研究中患者SPWMD平均為62～114 ms，CRT后間隔-后壁機械活動沒有顯著失同步或者失同步已經(jīng)改善，從無反應(yīng)、有反應(yīng)到超反應(yīng)患者，SPWMD逐漸縮短。研究表明，治療前SPWMD＞130 ms對于CRT后反應(yīng)性具有良好的預(yù)測價值，同時SPWMD也用于評價治療前后心室內(nèi)同步性的變化［17］。本研究中，超聲心動圖指標(biāo)優(yōu)化后患者間隔-后壁機械同步性均改善，超反應(yīng)患者間隔-后壁機械活動同步性最佳。但是，SPWMD僅測量室間隔和后壁收縮的時間差，不能反映心臟各個壁的收縮，當(dāng)患者存在室間隔矛盾運動時無法判斷收縮末期的波形，或者患者胸骨旁的透聲窗不理想，或者不能完全垂直取樣，這些因素均增加了測量的難度，PROSPECT研究不推薦單獨將SPWMD應(yīng)用于評估左心室內(nèi)同步性，可以作為其他方法的補充［18］。與既往研究結(jié)果相似，本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示SPWMD與CRT無反應(yīng)和超反應(yīng)均無相關(guān)性。

3.3 心室間同步性 CRT后VV間期的優(yōu)化方法包括：（1）主動脈或左心室流出道VTI；（2）脈沖多普勒室間機械延遲（IVD）；（3）組織多普勒成像評價機械同步性。在心尖長軸面測量心電圖QRS波起始到主動脈多普勒血流起始的時間間期稱為LVPEP，當(dāng)LVPEP＞140 ms時，認(rèn)為存在左心室內(nèi)失同步，CARE-HF研究中，將LVPEP作為患者的入選標(biāo)準(zhǔn)之一［19］，但是這是一個左心室整體功能嚴(yán)重受損的非特異性指標(biāo)，不能反映室壁節(jié)段運動的不同步性。從心電圖QRS波起始到肺動脈多普勒血流起始的時間間期稱為RVPEP，主動脈和肺動脈射血前時間間期差值即為左、右心室機械傳導(dǎo)延遲IVMD，當(dāng)IVMD＞40 ms時認(rèn)為存在心室間機械失同步。但是，LVPEP、RVPEP不能在同一個心動周期內(nèi)進行測量，并且RVPEP容易受右心室整體功能的影響，因此，IVMD變異性較高。ACHILLI等［20］研究表明，IVMD預(yù)測CRT反應(yīng)性的靈敏度和特異度分別為66%和55%。也有研究表明，IVMD不能預(yù)測左心室逆重構(gòu)［21］。

本研究中，無反應(yīng)組患者LVPEP均值超過160 ms，有反應(yīng)組和超反應(yīng)組患者LVPEP均值均接近140 ms，無反應(yīng)組長于有反應(yīng)組和超反應(yīng)組；3組患者平均IVMD均＜40 ms，表明，盡管無反應(yīng)組IVMD均值為22.8 ms，但是LVPEP均值超過160 ms，總體評價無反應(yīng)組心室間機械同步性仍然較差。

綜上所述，本研究提示，慢性心力衰竭患者對CRT反應(yīng)性不同，27.4%的患者對CRT無反應(yīng)，33.9%的患者對CRT超反應(yīng)。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，治療后QRS波時限延長與CRT無反應(yīng)相關(guān)，DFT/RR≥55%和EA峰重疊比例＜10%與CRT超反應(yīng)相關(guān)。盡管本研究中所有超聲心動圖指標(biāo)來自同一中心、所采用的測量方法相對規(guī)范化，但是基于超聲心動圖技術(shù)本身存在可重復(fù)差、變異性大等特點，同PROSPECT研究［18］所闡述的一樣，本研究中的數(shù)據(jù)和計算的結(jié)果不能除外會受其影響。應(yīng)該探索超聲心動圖測量左心室同步性更準(zhǔn)確的方法，如果這樣，超聲心動圖在選擇CRT患者方面可能起到關(guān)鍵性作用，能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測患者CRT后反應(yīng)性，并在CRT后優(yōu)化中獲得更佳的心臟同步性。此外，超聲心動圖和其他影像學(xué)包括心臟磁共振成像（MRI）等相互結(jié)合也有助于增加患者的機械同步性。

作者貢獻：張萍、郭繼鴻進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析；王佳玉進行數(shù)據(jù)收集、整理，統(tǒng)計學(xué)處理，撰寫論文；王佳玉、李學(xué)斌進行結(jié)果的分析與解釋；張萍、李學(xué)斌進行論文的修訂；郭繼鴻負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。