組織蛋白酶K、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、缺血修飾白蛋白以及和肽素等因子與冠心病的關(guān)系綜述

趙宇 方正旭 李麗莎

【摘要】 冠心病為多基因遺傳病，近年來(lái)越來(lái)越多的臨床研究證明炎癥反應(yīng)引起的血管內(nèi)皮損傷，在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中有著重要作用。臨床學(xué)者普遍認(rèn)為除炎性因子外，免疫因子在疾病的發(fā)生中亦有重要作用;同時(shí)隨著生物醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，組織蛋白酶K（Cat-K）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）、缺血修飾白蛋白（IMA）以及和肽素（CPP）等新的生物指標(biāo)，亦被證實(shí)在冠心病的危險(xiǎn)程度評(píng)估、預(yù)后預(yù)測(cè)中有著重要指導(dǎo)意義?，F(xiàn)就Cat-K、LP-PLA2、IMA以及CPP等各生物指標(biāo)與冠心病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 組織蛋白酶K; 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2; 缺血修飾白蛋白; 和肽素; 冠心病

【Abstract】 Coronary heart disease is polygenic disease and in recent years，more and more clinical studies have shown that vascular endothelial injury caused by inflammatory reaction plays an important role in the occurrence and development of coronary heart disease.The author through a large number of summary，access to existing literature found that clinical scholars generally believe that in addition to inflammatory factors，the immune system also has an important participation;at the same time，we found that with the progress of biomedicine and testing technology，the expression of Cat-K，LP-PLA2，IMA and copeptin（CPP）And other new biological indicators have also been confirmed in the assessment of the risk of coronary heart disease，prognosis has an important guiding significance.The research progress of the relationship between the development of biological indicators such as Cat-K，LP-PLA2，IMA and CPP and coronary heart disease is reviewed.

【Key words】 Cathepsin K; Lipoprotein-associated phospholipase A2; Ischemia-modified albumin;Copeptin; Coronary heart disease

First-authors address：The Fourth Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.16.044

中國(guó)心血管病流行病學(xué)報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，1990-2010年全球死亡原因中，缺血性心臟病排名第一，而我國(guó)20年間冠心病死亡人數(shù)增加120.3%，冠心病死亡率占全球的13%，且死亡人數(shù)仍然呈增加趨勢(shì)，因此掌握冠心病發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素，并采取積極的預(yù)防措施，降低冠心病發(fā)病及死亡率有著重要臨床及社會(huì)意義[1]。以往臨床多采用白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清淀粉樣蛋白酶A、C反應(yīng)蛋白以及纖維蛋白原等用于預(yù)測(cè)心血管疾病患者的風(fēng)險(xiǎn)及程度，然而大量研究證實(shí)，上述非特異性炎癥標(biāo)志物在預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)中效果有限[2-4]，在干預(yù)、減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)中效果不佳，因此近年來(lái)國(guó)際學(xué)者加強(qiáng)了對(duì)新型血管炎癥因子的研究，發(fā)現(xiàn)Cat-K、LP-PLA2、IMA以及CPP等生物指標(biāo)與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病的形成及發(fā)展關(guān)系密切，且其特異性明顯高于傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物，現(xiàn)就各指標(biāo)與冠心病的關(guān)系做一綜述。

1 免疫因子與冠心病關(guān)系

1.1 組織蛋白酶K（Cat-K）與冠心病 組織蛋白酶（cathepsin）是在各種動(dòng)物組織的細(xì)胞內(nèi)（尤其是溶酶體部分）發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)蛋白酶，是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成員，目前已發(fā)現(xiàn)20余種，人體內(nèi)主要存在11種。組織蛋白酶K（Cat-K）屬于肽鏈內(nèi)切酶，最早在巨噬細(xì)胞內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)隨著臨床研究樣本的不斷增加及新的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開(kāi)展，研究已經(jīng)證實(shí)，在巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌以及動(dòng)物粥樣硬化斑塊內(nèi)存在豐富的Cat-K，當(dāng)其含量增加時(shí)，則彈力蛋白、膠原蛋白被降解[5]。1998年，Sukhova等[6]研究發(fā)現(xiàn)，人體正常血管內(nèi)Cat-K表達(dá)較少，然而當(dāng)出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化病變時(shí)，則表達(dá)明顯增加。Lutgens等[7]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Cat-K基因缺陷能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，提高斑塊穩(wěn)定性，該研究結(jié)果證實(shí)，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展、破裂以及破裂后修復(fù)中，Cat-K均有參與。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)兔模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈病變狹窄兔Cat-K血清水平可以用來(lái)反映患者病變程度、預(yù)后等[8]。吳建芳等[9]通過(guò)小鼠模型發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中以及斑塊不穩(wěn)定性中，Cat-K起著重要作用，尤其是內(nèi)皮損傷、細(xì)胞遷移、內(nèi)膜增生、炎癥浸潤(rùn)、血栓形成、基質(zhì)重塑及血管鈣化等。冠心病的風(fēng)險(xiǎn)因素基本明確，高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖等均可影響疾病進(jìn)展，有學(xué)者通過(guò)野生型小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在高脂飼料喂養(yǎng)后，小鼠左心室室壁厚度增加，心肌細(xì)胞肥大或增生，同時(shí)心臟內(nèi)Cat-K表達(dá)水平明顯升高，而在高脂飼料喂養(yǎng)的Cat-K基因剔除的小鼠中，心肌細(xì)胞肥厚反應(yīng)及增生等均得到抑制，證明在肥胖性心臟損傷的治療中，Cat-K可作為潛在的治療目標(biāo)[10]。多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Cat-K具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的特性而參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成以及發(fā)展過(guò)程，對(duì)冠心病的診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)有著重要意義。

1.2 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）與冠心病 LP-PLA2是磷脂酶超家族中的亞型之一，為不依賴鈣離子催活的絲氨酸脂肪酶，又叫血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），其活性成分為組氨酸、絲氨酸以及天門(mén)冬氨酸。人體LP-PLA2主要由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌，且受到炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)。LP-PLA2可水解氧化低密度脂蛋白o(hù)x-LDL中的氧化磷脂，生成脂類(lèi)促炎物質(zhì)，進(jìn)而產(chǎn)生多種致動(dòng)脈粥樣硬化作用，包括內(nèi)皮細(xì)胞死亡和內(nèi)皮功能異常，刺激黏附因子和細(xì)胞因子產(chǎn)生，上述物質(zhì)通過(guò)趨化炎癥細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生自我強(qiáng)化循環(huán)，生成更多的促炎物質(zhì)。釋放到血液中的LP-PLA2有70%～80%能夠與富含脂蛋白B的低密度脂蛋白結(jié)合，通過(guò)復(fù)合物形式，轉(zhuǎn)運(yùn)至血管內(nèi)膜的易損傷區(qū)域，生成氧化型非酯化脂肪酸、溶血磷脂膽堿等促炎物質(zhì)，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展，20%的LP-PLA2能夠結(jié)合高密度脂蛋白，對(duì)低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂形成水解作用，從而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，而其雙重性，則主要與其在高密度脂蛋白、低密度脂蛋白上的分布情況有較大關(guān)聯(lián)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，與女性相比，男性LP-PLA2活性普遍偏高，分析原因認(rèn)為是與男性吸煙、喝酒等有關(guān)[11]。陳綺映等[12]研究發(fā)現(xiàn)，除性別外，吸煙、代謝綜合征、低密度脂蛋白膽固醇、體質(zhì)量計(jì)數(shù)、消極他汀藥物治療以及載脂蛋白B等與LP-PLA2水平呈正相關(guān)。此外，王樹(shù)峰等[13]調(diào)查顯示糖尿病控制水平差，為L(zhǎng)P-PLA2高表達(dá)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。冠心病為多因素導(dǎo)致的動(dòng)脈管壁疾病，血脂異常為起因，血管炎癥則刺激其進(jìn)一步加重。LP-PLA2能夠?qū)⒅卵滓蜃覲AF水解為無(wú)活性Lso-PAF，因此有學(xué)者認(rèn)為，LP-PLA2能夠抑制炎癥，甚至可抑制動(dòng)脈斑塊的形成。大量學(xué)者證實(shí)LP-PLA2為動(dòng)脈粥樣硬化的新的炎性反應(yīng)標(biāo)志物，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中有著直接的推動(dòng)作用。時(shí)永輝等[14]對(duì)100例急性冠脈綜合征、75例穩(wěn)定性心絞痛患者及50例健康人對(duì)照者的LP-PLA2、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病患者LP-PLA2、ox-LDL水平明顯高于正常組，且其水平變化隨著動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度而發(fā)生改變，該研究同時(shí)得到劉季晨等[15]證實(shí)。Shridas等[16]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了LP-PLA2的促動(dòng)脈粥樣硬化作用。

2 炎性因子與冠心病

2.1 缺血修飾白蛋白（IMA）與冠心病 IMA最早由Bar-Or等美國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，系人血白蛋白流經(jīng)缺血組織時(shí)，N-末端氨基酸序列被修飾而形成，為新型的較為理想的缺血標(biāo)志物，能夠作為早期心肌缺血的主要檢測(cè)指標(biāo)。當(dāng)出現(xiàn)再灌注、缺血時(shí)，血清白蛋白的氨基酸序列受到自由基的破壞，白蛋白結(jié)合過(guò)渡金屬的能力發(fā)生改變，而出現(xiàn)改變的白蛋白即為缺血修飾白蛋白。當(dāng)出現(xiàn)一過(guò)性心肌缺血后，IMA水平可在數(shù)分鐘內(nèi)升高，并在4～6 h達(dá)到峰值，12～24 h內(nèi)回復(fù)至正常濃度，若出現(xiàn)持續(xù)性心肌缺血，則IMA水平可持續(xù)升高。越來(lái)越多的學(xué)者通過(guò)研究證實(shí)，在心肌缺血的診斷中，IMA不僅靈敏度高，且具有一定的特異性。紫凈等[17]在對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者IMA水平與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)性進(jìn)行研究時(shí)，分別納入51例ACS患者與健康志愿者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病患者的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度、支數(shù)等與IMA水平密切相關(guān)，因此通過(guò)對(duì)IMA水平監(jiān)測(cè)，能夠?yàn)楣跔顒?dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)程度以及嚴(yán)重程度進(jìn)行判定。肖平喜等[18]同時(shí)對(duì)冠心病患者體內(nèi)IMA水平以及其與接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后再狹窄的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果證實(shí)，IMA水平與PCI術(shù)后再狹窄之間有較大關(guān)聯(lián)，證明了IMA能夠作為冠心病預(yù)后預(yù)測(cè)的重要指標(biāo)。Sygitowicz等[19]在對(duì)43例出現(xiàn)癥狀暗示但cTnI濃度正常的患者與45名健康受試者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IMA水平急性冠狀動(dòng)脈狹窄之間有較大關(guān)聯(lián)，證明了IMA能夠作為冠心病預(yù)后預(yù)測(cè)的重要指標(biāo)。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)急性心功能不全者，IMA水平與左心室射血分?jǐn)?shù)之間呈負(fù)相關(guān)，因此亦可作為冠狀動(dòng)脈狹窄或硬化危險(xiǎn)分層標(biāo)志物[20]。

2.2 和肽素（CPP）與冠心病 和肽素在2010年被發(fā)現(xiàn)，并確認(rèn)在預(yù)測(cè)中風(fēng)中有著重要的臨床價(jià)值。和肽素又叫C端抗利尿激素前體片段，為下丘腦和垂體合成釋放的神經(jīng)肽，主要成分為39個(gè)氨基酸殘基，隨著血容量、血漿滲透壓的變化，CPP水平相應(yīng)變化。近年來(lái)，CPP在心臟病診斷及預(yù)后評(píng)估中逐漸廣泛使用。在冠心病患者發(fā)生癥狀后，和肽素水平可立即上升并到達(dá)峰值，在發(fā)病10 h內(nèi)水平逐漸恢復(fù)正常，與其肌紅蛋白、肌鈣蛋白以及肌酸激酶同工酶等心肌壞死物比較，其能夠在最短時(shí)間內(nèi)達(dá)到頂峰，且持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，從而為臨床提供參考。王全珍等[21]對(duì)130例冠心病患者，按照冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果將其分為三組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著病變程度的增加，患者CPP水平明顯升高，而血糖、血脂、冠脈狹窄程度以及FIB等呈現(xiàn)出正或負(fù)相關(guān)。左琦等[22]將CPP與腫瘤壞死因子ɑ、白介素10聯(lián)合，用于診斷冠心病患者不同的冠狀動(dòng)脈病變程度，結(jié)果顯示血漿內(nèi)CPP與其他炎性因子聯(lián)合，能夠反映冠脈病變的嚴(yán)重程度。此外，李敬等[23]研究發(fā)現(xiàn)，CPP聯(lián)合IMA在急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒中心肌損傷的早期診斷及預(yù)后判斷中有顯著的臨床價(jià)值。關(guān)于和肽素早期檢測(cè)是否可排除冠心病、冠狀動(dòng)脈狹窄，并將其作為更好的診斷方法尚具有一定挑戰(zhàn)性。冠心病診治指南建議，依照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)來(lái)確定血運(yùn)重建的時(shí)間，常規(guī)情況下，患者PCI治療或血管造影應(yīng)在72 h內(nèi)完成，而對(duì)于出現(xiàn)致命癥狀或極高?；颊撸瑒t應(yīng)在2 h內(nèi)行PCI治療或血管造影[24]?？傊?，CPP能夠?yàn)楣诿}狹窄的診斷提供早期指標(biāo)，有助于患者盡早接受治療。Wirtz等[25]對(duì)炎癥、心理壓力及冠心病的關(guān)系進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，除炎癥反應(yīng)外，心理壓力亦可增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，因此患者治療同時(shí)，需保持輕松、平和、愉快的心情，以抑制病情進(jìn)展。

綜上所述，在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中，炎癥因子均有參與已經(jīng)成為臨床共識(shí)。隨著研究的深入，上述生物標(biāo)志物的診斷價(jià)值將更加明確，為冠心病的評(píng)斷及預(yù)后預(yù)測(cè)提供更為準(zhǔn)確的指導(dǎo)。

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（收稿日期：2018-11-07） （本文編輯：周亞杰）