谷氨酸系統(tǒng)相關(guān)藥物在難治性強(qiáng)迫癥治療中的應(yīng)用進(jìn)展

戰(zhàn)玉華，王旭梅

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心理門診，沈陽 110004)

強(qiáng)迫癥是繼恐怖癥、物質(zhì)濫用以及重癥抑郁后的第4大精神科常見疾病,患病率為2%～3%[1]。強(qiáng)迫癥包括強(qiáng)迫思維和(或)強(qiáng)迫行為。強(qiáng)迫思維是指反復(fù)進(jìn)入患者意識的思維、表象、情緒或意向，對患者來說沒有現(xiàn)實(shí)意義，不需要或多余的，患者可以意識到這是自己的心理活動(dòng)，無法擺脫的；強(qiáng)迫行為是指反復(fù)出現(xiàn)的、刻板的儀式動(dòng)作，明知不合理但又不得不做，往往是為減輕強(qiáng)迫觀念引起的焦慮不安而采取的順應(yīng)行為。精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第5版[2]將強(qiáng)迫及相關(guān)障礙作為獨(dú)立于焦慮癥之外的疾病類型，并作為一個(gè)獨(dú)立的章節(jié)。相關(guān)障礙包括反復(fù)發(fā)生的聚焦于軀體的重復(fù)性行為：毛發(fā)、皮膚搔抓和反復(fù)試圖減少這些行為。1967年開始三環(huán)類抗抑郁藥氯米帕明應(yīng)用于強(qiáng)迫癥的治療，且效果明顯[3]。隨后研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥的發(fā)病機(jī)制涉及5-羥色胺系統(tǒng)的神經(jīng)化學(xué)功能紊亂，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)一直是治療強(qiáng)迫癥的一線藥物[4]。然而，SSRIs對40%～60%強(qiáng)迫癥患者有效，對近一半的患者無明顯治療效果[4]。對于這部分難治性強(qiáng)迫癥，通常需要應(yīng)用其他藥物來增強(qiáng)SSRIs的治療效果。臨床和基礎(chǔ)研究均發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥的發(fā)病也涉及多巴胺系統(tǒng)，抗多巴胺藥物對部分難治性強(qiáng)迫癥有效[5-6]?，F(xiàn)有證據(jù)傾向于使用抗精神病藥物作為SSRIs的增效劑，臨床中主要用來增效的藥物包括阿立哌唑、利培酮等，與SSRIs類藥物聯(lián)合治療難治性強(qiáng)迫癥效果明顯優(yōu)于單純使用SSRIs類藥物[7-8]。但由于抗精神病藥物具有鎮(zhèn)靜、影響血脂代謝等問題，人們?nèi)栽诓粩嗵剿餍碌闹委煼椒ā，F(xiàn)就谷氨酸系統(tǒng)相關(guān)藥物在難治性強(qiáng)迫癥治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 谷氨酸系統(tǒng)介紹

1.2谷氨酸系統(tǒng)和單胺能系統(tǒng)比較 單胺能系統(tǒng)包括多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素。谷氨酸系統(tǒng)與單胺能系統(tǒng)的區(qū)別如下：①單胺類神經(jīng)遞質(zhì)由相對較少的細(xì)胞產(chǎn)生，而谷氨酸能細(xì)胞廣泛分布；②單胺類被稱為“調(diào)節(jié)器”，其主要功能是通過其他環(huán)路調(diào)整信息，谷氨酸能是這些環(huán)路本身的核心。谷氨酸能傳播分布在整個(gè)大腦中，是所有功能的內(nèi)在功能。因此，將任何精神疾病狀態(tài)視為簡單地由于谷氨酸太少或太多可變得簡單化，如癲癇患者可能發(fā)生谷氨酸水平升高，全身麻醉患者可發(fā)生整個(gè)大腦谷氨酸水平的降低。因此，谷氨酸靶向藥物需要被概念化為調(diào)節(jié)劑，而不僅僅是激活劑或阻斷劑。

2 谷氨酸與強(qiáng)迫癥的關(guān)系

研究表明，皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路與強(qiáng)迫癥有關(guān)[12]，皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路起源于眶額葉皮質(zhì)的椎體細(xì)胞，發(fā)出的信號傳導(dǎo)至紋狀體復(fù)合物中尾核的腹側(cè)部分，然后傳出至丘腦，最后返回眶額葉皮質(zhì),強(qiáng)迫癥與皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路結(jié)構(gòu)異常、大腦激活以及連接改變有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮質(zhì)血流升高，代謝活動(dòng)增強(qiáng)，在前額葉皮質(zhì)，如眶額葉皮質(zhì)，其投射區(qū)紋狀體，尤其是尾狀核頭部、丘腦的代謝增強(qiáng)[13-14]。

谷氨酸是皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的主要神經(jīng)遞質(zhì)[15]，該環(huán)路包括額葉、扣帶皮質(zhì)、尾狀核、殼核和丘腦、皮質(zhì)-紋狀體通路、蒼白球以及丘腦底核[16]。在強(qiáng)迫癥模型中，皮質(zhì)-紋狀體通路中谷氨酸能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)，前扣帶皮質(zhì)中谷氨酸能水平降低，并伴有紋狀體和眶額皮質(zhì)中谷氨酸能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過度活動(dòng)[17-21]?？傮w而言，強(qiáng)迫癥中谷氨酸能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)被破壞，表明谷氨酸調(diào)節(jié)藥物可能對該病有治療作用。

3 谷氨酸調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，抗谷氨酸能藥物可以減少動(dòng)物的強(qiáng)迫行為，如非競爭性NMDA受體拮抗劑美金剛和鹽酸金剛烷胺可以抑制小鼠的石珠埋藏行為，但不影響小鼠的運(yùn)動(dòng)活性[22]。此外，氟西汀和美金剛在減少小鼠強(qiáng)迫性瘙癢方面也具有協(xié)同作用，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用在低于單獨(dú)使用劑量下就可以發(fā)揮作用[23]。但用動(dòng)物數(shù)據(jù)解釋人類強(qiáng)迫癥行為存在很大的局限性?；A(chǔ)和臨床研究表明，皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路，尤其是紋狀體部位的谷氨酸能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)與強(qiáng)迫癥有關(guān)，且經(jīng)過治療這種失調(diào)是可逆的[18]。這表明谷氨酸調(diào)節(jié)劑可用于強(qiáng)迫癥的治療。

3.1美金剛 美金剛被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于中度阿爾茨海默病的治療[24]，其是谷氨酸NMDA 受體的拮抗劑。在阿爾茨海默病中，NMDA受體通過減少NMDA介導(dǎo)的鈣通道而限制興奮性，可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。美金剛以相對較弱的親和力和快速開關(guān)能力阻斷NMDA受體的跨膜通道孔，從而減弱電流通過通道,但又不完全阻斷，使突觸受體的關(guān)鍵功能相對不受干擾。一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，美金剛可改善小鼠的強(qiáng)迫行為[22]，這為臨床應(yīng)用美金剛治療難治性強(qiáng)迫癥提供了依據(jù)。

美金剛治療強(qiáng)迫癥時(shí)患者的耐受性較好,治療效果較佳。Feusner等[25]采用美金剛治療10例難治性強(qiáng)迫癥患者發(fā)現(xiàn)，7例患者的耶魯布朗評分(Yale Brown obsessive-compulsive disorder scale，Y-BOCS)減分≥45%，廣泛性焦慮患者減分不明顯，無廣泛性焦慮的患者漢密爾頓焦慮量表評分降低≥50%。以上結(jié)果表明，美金剛可能在強(qiáng)迫癥的治療中效果更佳。此結(jié)果還需要在強(qiáng)迫癥中進(jìn)行更大規(guī)模的安慰劑對照研究。

兩項(xiàng)雙盲對照試驗(yàn)也顯示出美金剛有較好的效果。Ghaleiha等[26]研究了美金剛作為氟伏沙明的增效劑治療強(qiáng)迫癥的療效。8周后，美金剛增效組顯示出更高的緩解率，且Y-BOCS有更大的改善。該研究的局限性是試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間相對較短(8周)，無法明確氟伏沙明的治療優(yōu)勢是否會在更長的試驗(yàn)中持續(xù)存在。之后在Haghighi等[27]的試驗(yàn)中，40例成人強(qiáng)迫癥患者被隨機(jī)分為2組，分別給予美金剛或安慰劑作為SSRIs的增效劑。在該研究中所有強(qiáng)迫癥患者在試驗(yàn)前1周和試驗(yàn)期間均采用SSRIs治療方案。12周后觀察到美金剛組強(qiáng)迫癥癥狀明顯改善，Y-BOCS明顯降低，且美金剛組的9例患者均是完全應(yīng)答者。

Farnia等[28]對門診就診的99例強(qiáng)迫患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，使用加巴噴丁和美金剛作為SSRIs標(biāo)準(zhǔn)治療的增效劑對強(qiáng)迫癥患者無額外積極影響。Modarresi等[29]對難治性強(qiáng)迫癥患者也進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲安慰劑對照試驗(yàn),32例難治性強(qiáng)迫癥患者隨機(jī)接受20 mg/d的美金剛或安慰劑作為SSRIs的增效劑，在第8周和第12周末，美金剛組Y-BOCS總分顯著降低，而整個(gè)試驗(yàn)期間安慰劑組未觀察到改善。綜上，美金剛作為SSRIs的增效劑的效果并不一致，需繼續(xù)進(jìn)行大樣本細(xì)致研究以明確其作用。

3.2氯胺酮 氯胺酮是NMDA受體的非競爭性拮抗劑，與美金剛的作用機(jī)制不同。氯胺酮在臨床中常用作麻醉劑。在低于麻醉劑量時(shí)，氯胺酮可發(fā)揮解離作用，并在單次輸注后立即產(chǎn)生抗抑郁作用，可持續(xù)2周。Bloch等[30]采用氯胺酮單次靜脈輸注治療10例難治性強(qiáng)迫癥，其中7例伴有抑郁癥狀。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯胺酮輸注后1～3 h，患者的強(qiáng)迫癥癥狀顯著改善，但氯胺酮對Y-BOCS的影響未達(dá)到治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，且輸注后第7天Y-BOCS返回基線；7例伴有抑郁癥狀的難治性強(qiáng)迫癥患者中有4例抑郁癥狀改善，且在第1～3天即出現(xiàn)；治療后1例患者出現(xiàn)解離癥狀、記憶間隙、感覺扭曲以及短暫的收縮壓升高。

Rodriguez等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)安慰劑對照雙盲交叉試驗(yàn)，氯胺酮作為單一療法。在第1次輸注氯胺酮后，與接受生理鹽水的患者(生理鹽水組)相比，接受氯胺酮的患者(氯胺酮組)在不同時(shí)間段均出現(xiàn)顯著的強(qiáng)迫癥癥狀減輕。此外，50%(8/16)接受氯胺酮治療的強(qiáng)迫癥患者在1周時(shí)達(dá)到治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，而生理鹽水組未有達(dá)到治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的病例?？梢娐劝吠斪⒅委煆?qiáng)迫癥起效快，治療時(shí)間可持續(xù)1周。氯胺酮的不良反應(yīng)也較多，包括解離癥狀、時(shí)間感知扭曲、躁狂癥狀、頭暈、惡心等。也有個(gè)案報(bào)道認(rèn)為氯胺酮治療難治性強(qiáng)迫癥起效快速，且認(rèn)知行為療法的效果較以前也明顯改善[32]。

3.3甘氨酸 甘氨酸是NMDA受體的固有協(xié)同激動(dòng)劑，可通過協(xié)同作用影響突觸前谷氨酸的釋放。一項(xiàng)小型對照研究提出，甘氨酸對強(qiáng)迫癥有治療作用，但需要的劑量較大且存在不良反應(yīng)[33]。天然化合物肌氨酸是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的內(nèi)源性抑制劑，可通過阻斷甘氨酸攝取，增加突觸間甘氨酸的可用性，并增強(qiáng)NMDA亞型谷氨酸能神經(jīng)傳遞。在一項(xiàng)有26例強(qiáng)迫癥患者參與的試驗(yàn)中，給予患者肌氨酸單一療法治療發(fā)現(xiàn)，之前未接受過治療的患者較之前接受過SSRIs治療的患者有更明顯和持續(xù)的改善。該試驗(yàn)中，僅有1例受試者因短暫性頭痛退出試驗(yàn)，可見肌氨酸耐受良好[34]。該研究還提出，甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1可作為難治性強(qiáng)迫癥治療的新靶點(diǎn)，建議進(jìn)行大樣本雙盲對照研究。

3.4D-環(huán)絲氨酸(D-cycloserine，DCS) DCS是近年來發(fā)現(xiàn)的NR1甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的內(nèi)源性配基，由星形膠質(zhì)細(xì)胞合成，作用于NMDA受體復(fù)合物上的非敏感型甘氨酸再識別位點(diǎn)，可明顯增強(qiáng)NMDA受體的激活，其作用效力較甘氨酸高。DCS是甘氨酸調(diào)節(jié)部位的部分激動(dòng)劑。DCS在內(nèi)源性配體水平低時(shí)，可以激動(dòng)甘氨酸位點(diǎn)，出現(xiàn)興奮性反應(yīng)，當(dāng)內(nèi)源性配體水平高時(shí)起拮抗劑作用，可阻斷內(nèi)源性甘氨酸的作用，可見DCS起到了穩(wěn)定劑的作用[35]。

DCS是修飾性氨基酸，作為NMDA受體上甘氨酸位點(diǎn)的穩(wěn)定劑，其與甘氨酸的作用機(jī)制不同。因?yàn)镹MDA受體對關(guān)于學(xué)習(xí)的突觸可塑性至關(guān)重要，因此增強(qiáng)其功能可以增強(qiáng)學(xué)習(xí)效果。動(dòng)物研究顯示DCS可以強(qiáng)化學(xué)習(xí)[36]。由于認(rèn)知行為療法是一種結(jié)構(gòu)式學(xué)習(xí)，增強(qiáng)這種學(xué)習(xí)機(jī)制可能會提高認(rèn)知行為療法的速度和療效[37]。對128例成人強(qiáng)迫癥患者進(jìn)行的一項(xiàng)較大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在12周內(nèi)對患者進(jìn)行5次認(rèn)知行為療法治療，每次治療前1 h均給予安慰劑或DCS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的Y-BOCS并無差異，但是試驗(yàn)結(jié)束時(shí)DCS組較安慰劑組有更好的抗抑郁作用[38]。

目前對DCS的增效作用還不明確，所以其尚未被廣泛應(yīng)用。早期有研究顯示，SSRIs和谷氨酸能藥物之間存在相互作用，但具體機(jī)制尚不明確[39]。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照研究選取39例成人強(qiáng)迫癥患者，在每周6次暴露治療前1 h給予DCS或安慰劑治療，盡管DCS增強(qiáng)組Y-BOCS減少得更多，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；應(yīng)用SSRIs治療的患者加用DCS后Y-BOCS顯著降低[40]。綜上,對于DCS作為SSRIs 治療強(qiáng)迫癥的增效劑還需要投入更多的研究。

3.5利魯唑 在難治性強(qiáng)迫癥中應(yīng)用的第1種谷氨酸調(diào)節(jié)劑不是NMDA調(diào)節(jié)劑，而是利魯唑[41]，這是一種被批準(zhǔn)用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化的獨(dú)特藥物。利魯唑可阻斷電壓門控鈉通道、電壓門控鉀通道和電壓門控鈣通道，最終抑制谷氨酸的釋放。利魯唑也可通過減少軸突末端谷氨酸的釋放,增強(qiáng)膠質(zhì)細(xì)胞上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對谷氨酸的攝取，降低突觸間隙谷氨酸的水平。利魯唑的系統(tǒng)性給藥可快速減輕OB大鼠的強(qiáng)迫行為[42]。此外，利魯唑具有抗焦慮樣效應(yīng)，在大鼠高架迷宮測試、明/暗測試和曠場測試中顯現(xiàn)出減少焦慮的效果[43]。在這些試驗(yàn)中，利魯唑抗焦慮的效果與苯二氮類藥物地西泮類似，但利魯唑無苯二氮類相關(guān)的不良反應(yīng)，如健忘、乙醇相互作用及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)缺陷。一項(xiàng)對照研究顯示，利魯唑?qū)SRIs類藥物治療效果不明顯的難治性強(qiáng)迫癥患者有增效作用，且耐受性較好[44]。因此，未來需要進(jìn)一步研究利魯唑在強(qiáng)迫癥治療中的意義。

3.6N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC) NAC是氨基酸半胱氨酸和抗氧化劑的調(diào)節(jié)劑，可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)谷氨酸-谷氨酸反轉(zhuǎn)錄酶的相互作用調(diào)節(jié)突觸后谷氨酸的水平。由于NAC價(jià)廉，不用處方，且不良反應(yīng)輕微，已有學(xué)者將其應(yīng)用到強(qiáng)迫癥以及其他幾種精神疾病的治療中。2012年，一項(xiàng)來自伊朗的對照研究提出NAC對強(qiáng)迫癥有效[45]。而隨后的研究顯示NAC對青少年拔毛癖無效果[46]。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，48例難治性強(qiáng)迫癥患者被分為NAC輔助SSRIs組和安慰劑輔助SSRIs組，治療12周。治療結(jié)束時(shí)NAC輔助SSRIs 組中Y-BOCS顯著改善，患者的依從性、總體耐受良好，但有惡心、嘔吐、腹瀉等輕微不良反應(yīng)[47]。Costa等[48]對40例難治性強(qiáng)迫癥患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，與安慰劑組相比，NAC聯(lián)合SSRIs治療組在16周時(shí)Y-BOCS并未發(fā)生顯著變化，但NAC可明顯緩解焦慮?？傊琋AC因成本低和不良反應(yīng)少而成為一種有吸引力的藥物。

3.8拉莫三嗪 拉莫三嗪是一種抗癲癇和情緒穩(wěn)定劑，通過抑制某些突觸前電壓門控鈉通道減少谷氨酸釋放。早期研究顯示，拉莫三嗪治療難治性強(qiáng)迫癥無明顯效果，但有研究發(fā)現(xiàn)，難治性強(qiáng)迫癥患者在接受SSRIs治療的同時(shí)接受拉莫三嗪治療可增加SSRIs類藥物治療的效果，且無明顯不良反應(yīng)[55]。

4 小 結(jié)

谷氨酸異常在難治性強(qiáng)迫癥中有重要作用。根據(jù)各種谷氨酸調(diào)節(jié)劑在難治性強(qiáng)迫癥患者中應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，美金剛和拉莫三嗪對SSRIs的增效作用較明顯且不良反應(yīng)較少,氯胺酮起效快，DCS在臨床中常用作認(rèn)知行為療法的增效劑，也被用作SSRIs增效劑，效果明顯。谷氨酸系統(tǒng)相關(guān)的藥物用于治療難治性強(qiáng)迫癥的效果大多明顯，但仍有不一致的結(jié)論存在。因而對于難治性強(qiáng)迫癥的治療，還需要進(jìn)行更多大樣本的系統(tǒng)研究，以期為臨床用藥提供更有價(jià)值的指導(dǎo)。