無干擾地均質(zhì)化檢測

文/Giusi Mondelli

紅外線傳感器配合滾筒式混合攪拌器實現(xiàn)工藝優(yōu)化 // 固體物質(zhì)的均質(zhì)化與藥品生產(chǎn)有著密切的關(guān)系，因為藥物的有效成分要均勻的分布在藥片之中。但怎樣確定何時實現(xiàn)了完全均質(zhì)化呢？怎樣優(yōu)化均質(zhì)化檢測過程呢？紅外線傳感器和統(tǒng)計學(xué)實驗方法是最合適的選擇。

圖2 Cyclops Tumbler混合攪拌機是一種適合工業(yè)生產(chǎn)使用的混合攪拌設(shè)備。

在制藥工藝過程中，混合攪拌是片劑、膠囊和其他固體劑型（簡稱OSD口服固體劑型）制造中的核心工藝。固體藥物成分的最終混合均勻程度代表著是否每一個單獨的藥片都含有相同的有效成分，所以對混合攪拌均勻度的檢測非常重要。

為了保證藥品質(zhì)量，美國的食品和藥品管理局FDA制定了OSD口服固體藥劑生產(chǎn)制造過程監(jiān)控技術(shù)規(guī)范。按照這一技術(shù)規(guī)范的要求，必須監(jiān)控混合攪拌過程，并在混合攪拌結(jié)束之后，對混合攪拌過程進行最后評估，但是不能影響混合攪拌的進行。為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，非侵入性檢查法是最合適的檢查方法，即不直接接觸被混合攪拌物質(zhì)的檢查方法。這種方法必須連續(xù)采集數(shù)據(jù)信息，只有這樣才能采集到足夠的、能夠代表整個產(chǎn)品批次結(jié)果的數(shù)據(jù)。

利用NIR紅外傳感器進行在線檢測分析

強大的過程分析技術(shù)PAT滿足了上述所有要求，記錄和評估900至1650納米的近紅外信號隨時間的變化。在下面描述的實驗案例中，運用了一種可以將連續(xù)獲取的數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差制成測量曲線的算法，因此，使用在線NIR近紅外技術(shù)就可以測量混合攪拌過程的均質(zhì)化程度了。為了能夠評估原材料的CQA關(guān)鍵質(zhì)量屬性和OSD固體片劑生產(chǎn)中的CPP關(guān)鍵工藝參數(shù)，實驗研究過程中使用了Cyclops Lab型實驗室專用滾筒式混合攪拌器。

工藝優(yōu)化的實驗設(shè)計

工藝優(yōu)化的實驗設(shè)計方法就是結(jié)構(gòu)化優(yōu)化法。首先，要確定需要優(yōu)化的工藝，然后，進行實驗設(shè)計。在實驗中將某一參數(shù)設(shè)定為固定不變的值，改變其他參數(shù)，按照這種方法可以確定各個參數(shù)對工藝過程的影響。通過對參數(shù)設(shè)計可以減少所需的實驗次數(shù)，每一系列的實驗同時改變幾個參數(shù)，而不是像傳統(tǒng)實驗?zāi)菢用總€實驗系列只改變一個參數(shù)。例如，對安慰劑配方中已知的核黃素粉成分進行分析，試驗時將Viavi Solutions公司研發(fā)生產(chǎn)的MicroNIR PAT-W型近紅外在線檢測光譜儀安裝在IMA公司生產(chǎn)的Cyclops Lab滾筒式混合攪拌器上。這一研究案例使用了非侵入性方法測定混合攪拌過程的終點。

測定微晶纖維素MCC的粒徑和攪拌器（充填量、旋轉(zhuǎn)速度、混合攪拌時間等關(guān)鍵因素）對混合攪拌過程的影響。對粒徑設(shè)置了兩個設(shè)定值見圖1，對攪拌器關(guān)鍵因素設(shè)置了三個設(shè)定值（高、中、低）。通過不同設(shè)定值的排列組合，見表1，以及中心點的四次再現(xiàn)實驗，總共要進行58次實驗。利用多變量實驗設(shè)計不僅可以表明各個因素對混合攪拌過程的影響，還可以表明各個影響因素之間的相互作用。

圖1 設(shè)置了固定工藝參數(shù)時纖維素粒徑50微米（PH101）和100微米（PH102）的MBSD近紅外移動窗標(biāo)準(zhǔn)偏差曲線。

表1 實驗設(shè)計用的參數(shù)。圖中的立方體表示參數(shù)I、參數(shù)II和參數(shù)III的27種不同組合。

如何影響混合物的流動性

實驗結(jié)束后，馬上進行了結(jié)果分析。利用NIR近紅外傳感器記錄的光譜和根據(jù)記錄光譜數(shù)據(jù)得到的MBSD近紅外移動窗標(biāo)準(zhǔn)偏差曲線，將數(shù)據(jù)匯總到一起，進行處理后得到三個檢測結(jié)果，分別是：核黃素含量的均勻性（平均濃度和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差）、堆積密度（堆積密度和裝填密度），以及樣本的流動指數(shù)（卡爾指數(shù)）。對這些數(shù)據(jù)的分析結(jié)果表明：原材料的物理性能對混合攪拌的流動性有著很大的影響；不同的粒度分布的混合攪拌過程有著明顯的差異；實驗設(shè)備及其配置對混合攪拌的均勻性也有著重要的影響。

實驗人員發(fā)現(xiàn)：無論對于流動性較差的混合物，還是流動性較好的混合物。更高的轉(zhuǎn)速和更長的混合攪拌時間都能得到更加平滑的MBSD近紅外移動窗標(biāo)準(zhǔn)偏差曲線。同時，核黃素含量均勻性的實時化學(xué)分析也支持這一結(jié)果?？偟膩碇v：性能強大的NIR近紅外傳感器可以在不影響生產(chǎn)的情況下對混合攪拌過程進行可靠的特性檢測。

接下來的就是“按比例放大”實驗。在按比例放大的實驗研究中，同樣也使用了NIR近紅外傳感器，它適合在各種規(guī)格大小的攪拌器中使用。進一步實驗研究的目的是驗證非侵入式測量方法是否能夠得到相關(guān)聯(lián)的混合物特性曲線，是否能夠在更大規(guī)模的混合攪拌過程中得到可靠的產(chǎn)品特性。

不同的Cyclops系列產(chǎn)品

前實驗研究案例中使用的是IMA公司研發(fā)生產(chǎn)的混合攪拌器Cyclops Lab，這是一種專門為小批量生產(chǎn)（最多20升）以及科學(xué)研究領(lǐng)域而設(shè)計的混合攪拌設(shè)備。實驗室混合攪拌器的設(shè)計決定了它只能承受較小的工作負荷，并能夠輕松的在使用場所搬來搬去。

除了適用于實驗室版本的混合攪拌器之外，IMA公司還有Cyclops Tumbler系列的混合攪拌設(shè)備，見圖2，根據(jù)混合攪拌桶的容積不同分為：Cyclops Mini（最高 250升）、Cyclops Midi（最高600升）和Cyclops Maxi（最高2 000升）?；旌蠑嚢杵鞯尿?qū)動主機安裝在墻內(nèi)，以便在滿足GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量指南的要求的同時，還能節(jié)約場地。非常適合于在制藥、食品和化工行業(yè)中對粉末和顆粒物原材料進行混合、均質(zhì)。