1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的新合成方法研究

曾 原

（上?？爹i科技有限公司研發(fā)部,上海200331）

0 前言

含氟芳基化合物作為一類重要的中間體,由于氟原子的獨特化學特性為其帶來特殊性能而被廣泛應用于醫(yī)藥、農藥和液晶等工業(yè)生產領域。為滿足產品性能的要求,常需要在芳基化合物上引入烷基側鏈,因此,探索一種方便、經濟且實用的烷基化方法具有重要意義［1-6］。1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯可以作為TFT（薄膜場效應晶體管）高端液晶材料的重要中間體,其合成方法的研究備受關注。

目前,1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的合成方法主要有以下3種：

1）?；?黃鳴龍還原法：以2,6-二氟苯異丙醚為原料,首先在路易斯酸催化下與酰氯或酸酐發(fā)生付克酰基化反應生成酮,然后在高沸點質子性溶劑中與水合肼作用形成芳腙,最后與強堿在高溫下反應生成目標產物,同時產生一分子氮氣［7-10］。該方法存在的主要問題是?；磻ㄎ恍伙@著,易生成多種異構體的混合物,不易分離純化,且黃鳴龍反應條件苛刻,質子性溶劑易與含氟底物發(fā)生親核取代反應,同時在高溫下反應體系中焦油等雜質較多,整體反應收率不高。

2）根岸偶聯(lián)（Negishi）及熊田偶聯(lián)（Kumada）催化［11-14］：以5-溴 -1,3-二氟 -2-異丙氧基苯為原料,在鈀催化劑催化下與正丙基碘化鋅偶聯(lián)生成目標產物。該方法存在的主要問題是反應通常需用到價格昂貴的鈀催化劑,使得產品的生產成本較高,極大地限制了這一方法的工業(yè)應用。

3）以5-溴-1,3-二氟-2-異丙氧基苯為原料,首先與醛酮反應生成醇,再進一步脫水成烯烴,最后經氫化得到目標產物［15-16］。該方法存在的主要問題是還原反應時易生成脫氟雜質,且反應步驟多,總收率較低。

為了解決以上方法存在的問題,本研究開發(fā)了一種以5-溴-1,3-二氟-2-異丙氧基苯和溴丙烷為原料,通過廉價過渡金屬催化劑直接偶聯(lián)制備1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的工藝,反應收率達85.4%,反應式如下：

該烷基化方法操作簡便、反應條件溫和、收率高、成本低,適用于工業(yè)化生產。

1 試驗部分

1.1 主要試劑與儀器

四氫呋喃、石油醚、鹽酸,工業(yè)級,上海萬溯化學有限公司；鎂屑、1-溴丙烷、氯化鈷、氯化鐵、氯化鎳、氯化銅、氯化亞銅、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N,N,N-四甲基 -1,2-環(huán)己二胺、三乙胺、三苯基膦、1,1＇-雙（二苯基膦）二茂鐵,化學純,阿拉丁（上海）試劑有限公司；高純氮,純度99.999%,上海德倫氣體設備有限公司。

DF-101S恒溫加熱攪拌器,鞏義市予華有限公司；MS-TS精密天平,梅特勒-托利多公司；GC-2014C氣相色譜,毛細管柱,島津企業(yè)管理（中國）有限公司；Brucker AM-500型核磁共振儀,TMS為內標,德國Brucker公司。

1.2 合成工藝

1.2.1 3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂的合成

在N2保護下,于2 L四口瓶中加入鎂屑22.9 g（0.942 mol）、5-溴 -1,3-二氟 -2-異丙氧基苯20.0 g（0.079 mol）、無水四氫呋喃150 mL,在50℃引發(fā)反應后,保溫（50±3）℃滴加5-溴-1,3-二氟 -2-異丙氧基苯 180.0 g（0.717 mol）溶于 850 mL無水四氫呋喃的溶液,滴加時間約1 h。滴加完畢后,在（50±3）℃保溫攪拌1 h,通過氣相色譜監(jiān)測反應,當5-溴-1,3-二氟-2-異丙氧基苯轉化超過99.0%時,所得格氏試劑備用。

1.2.2 1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的合成

在N2保護下,于2 L四口瓶中加入1-溴丙烷127.4 g（1.036 mol）、氯化鈷 5.0 g（0.038 5 mol）、N,N,N,N-四甲基乙二胺9.25 g（0.079 6 mol）、無水四氫呋喃 400 mL,保溫（50±3）℃滴加1.2.1制備得到的3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂四氫呋喃溶液。滴加完畢后,在（50±3）℃保溫攪拌1 h。再滴加20%鹽酸酸化,靜置、分液,水相用石油醚300mL萃取2次。合并有機相,加入水100.0 g,攪拌15 min。靜置、分液,先常壓回收有機相溶劑,殘余物再經減壓蒸餾得無色液體 148.0 g（0.691 mol）,氣相色譜測得其含量為99.0%,收率為85.4%。1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ：0.90～1.05（m,3H）,1.25～1.42（d,6H）,1.50～1.65（m,2H）,2.50～2.58（m,2H）,4.31～4.48（m,1H）,6.60～6.78（m,2H）。

2 結果與討論

2.1 3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂的合成工藝優(yōu)化

由于3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂合成過程中產生的主要副產物是5-溴-1,3-二氟-2-異丙氧基苯與3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂發(fā)生自偶聯(lián)生成的 3,3′,5,5′-四氟 -4,4′-二異丙氧基-1,1′-聯(lián)苯以及在較高溫度下產生的少量焦油,因此,該步反應的主要影響因素是反應溫度。固定反應時間2.0 h不變,制備的格氏試劑濃度為19.6%,考察了反應溫度對3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂制備的影響,結果見表1。

表1 反應溫度對反應轉化率及自偶聯(lián)副產物的影響

由表1可見,反應的轉化率隨反應溫度的升高而提高,反應溫度為50℃時轉化率已達到99.0%。自偶聯(lián)副產物含量隨反應溫度的升高而增加。在20℃和35℃時反應速率均較慢,反應2.0 h后仍然有大量的原料剩余,50℃時反應速率顯著增加,2 h后原料基本反應完全,且自偶聯(lián)副產物含量控制在1.0%。當在65℃進行格氏試劑制備時,雖然反應2 h也能轉化完全,但自偶聯(lián)副產物含量顯著增加至3.5%,導致反應收率下降。因此,確定反應溫度為50℃。

2.2 1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的合成工藝優(yōu)化

1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的合成反應是在催化劑存在下3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂與1-溴丙烷之間發(fā)生的偶聯(lián)反應,主要考察了催化劑體系種類及用量和偶聯(lián)反應溫度對反應轉化率的影響。

2.2.1 偶聯(lián)反應催化劑體系的篩選

偶聯(lián)反應過程中采用不同的催化劑對反應的影響不同。采用合適的催化劑,可以明顯提高反應速率和原料轉化率,縮短反應時間,提高偶聯(lián)反應收率。因此,首先考察了單一金屬催化劑對偶聯(lián)反應轉化率的影響,結果見表2。

表2 單一金屬催化劑對反應轉化率的影響

由表2可見,使用單一金屬催化劑,催化效果均較差,反應轉化率也較低。采用氯化亞銅、氯化銅、三氯化鐵和氯化鎳作為反應的催化劑,轉化率為11.6%～25.0%；采用氯化鈷作為反應的催化劑,催化效果稍好,但轉化率也僅為35.0%。

由于采用單一金屬催化劑催化,反應的轉化率均較低,故考慮采用金屬催化劑和配體組合以增強催化效果?？紤]到采用單一金屬催化劑時,以氯化鈷催化效果最好,因此,固定溴丙烷與化合物2物質的量比為1.0∶1.3,化合物2與氯化鈷、配體物質的量比為1.00∶0.05∶0.10,考察了氯化鈷與不同配體的組合對反應轉化率的影響,結果見表3。

表3 組合催化劑對反應轉化率的影響

由表3可見,采用氯化鈷與配體組成的組合催化劑催化,不同的配體對反應轉化率的影響較大。采用氯化鈷與三乙胺組成的組合催化劑催化,催化反應效果較差,轉化率為33.5%,表明含氮單齒配體與氯化鈷配合使用對轉化率并無明顯促進作用,且由于三乙胺中水分的存在導致轉化率反而有所降低；采用氯化鈷與PPh3及DPPF等膦配體組成的組合催化劑催化,轉化率僅達到68%～70%,屬中等水平；而采用氯化鈷與TMEDA及TMCyDA等含氮雙齒配體組成的組合催化劑,催化效果最佳,反應轉化率均超過99%,取得了令人滿意的結果。考慮到TMEDA在工業(yè)上價格更為低廉、原料易得,因此,確定采用氯化鈷與TMEDA組成的組合催化劑作為偶聯(lián)反應的催化劑。

2.2.2 偶聯(lián)反應催化劑用量的篩選

固定溴丙烷與化合物2物質的量比為1.0∶1.3,反應溫度為50℃,考察了氯化鈷和TMEDA用量對反應轉化率的影響,結果見表4。

表4 CoCl2和TMEDA用量對轉化率的影響

由表4可見,采用不同的催化劑配比,反應的轉化率不同。當 n（化合物 2）∶n（CoCl2）∶n（TMEDA）為1.00∶0.05∶0.10時,反應的轉化率達到 100%,此時催化劑用量大幅減少,工藝成本得到有效降低。

2.2.3 偶聯(lián)反應溫度的篩選

固定溴丙烷與化合物2物質的量比為1.0∶1.3,n（化合物2）∶n（CoCl2）∶n（TMEDA）＝1.00∶0.05∶0.10,考察了反應溫度對轉化率的影響,結果見圖1。

圖1 反應溫度對轉化率的影響

由圖1可知,不同溫度時偶聯(lián)反應的轉化率顯著不同。隨著反應溫度的升高,反應轉化率先逐漸增加,當反應溫度為50℃時,反應轉化率達到最高,繼續(xù)升高溫度,反應轉化率反而有所降低。反應溫度較低時轉化率低可能是由于在反應條件下現場生成的高活性催化劑壽命較短,在較低溫度下由于反應速率變慢,導致催化劑失去活性后原料無法繼續(xù)轉化。在50℃進行反應,轉化率可以達到100%,反應平穩(wěn)可控,體系雜質少易于后處理；而當溫度進一步上升至70℃時,反應轉化率反而有所下降,僅為95%,這一現象可能是由于高溫下部分溴丙烷溢出所致。

3 結論

開發(fā)了一種新的1,3-二氟-2-異丙氧基-5-丙基苯的合成方法,并對格氏試劑的合成及烷基化偶聯(lián)反應的條件進行了優(yōu)化,得到了最佳的工藝條件。研究了反應溫度對3,5-二氟-4-異丙氧基苯基溴化鎂合成轉化率和自偶聯(lián)副產物的影響,確定了適宜的格氏反應溫度為50℃；探討了單一金屬催化劑和氯化鈷與配體組成的組合催化劑及其用量以及反應溫度對烷基化偶聯(lián)反應轉化率的影響,確定偶聯(lián)反應的條件：反應溫度為50℃,n（化合物2）∶n（CoCl2）∶n（TMEDA）＝1.00∶0.05∶0.10。優(yōu)化后反應收率為85.4%,產品質量分數為99.0%。新開發(fā)的合成路線操作簡便、成本低,工業(yè)化應用具有明顯的優(yōu)勢。