腦蛋白水解物注射液聯(lián)合健腦益智顆粒對(duì)老年癡呆病人認(rèn)知功能及日常生活能力的影響

李慧梅1，代全德，呂小蘭

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)又叫老年癡呆，為臨床常見多發(fā)神經(jīng)內(nèi)科疾患，發(fā)病率較高，約占癡呆總患病率的2/3，居癡呆性疾病發(fā)病率第一位；有數(shù)據(jù)顯示我國(guó)AD病人有700萬(wàn)例之多，約占全球AD總患病人數(shù)的25%，若未得到及時(shí)有效救治則可能導(dǎo)致病人逐漸喪失獨(dú)立生活能力，甚至并發(fā)感染，增加病死率，加重其家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)[1-4]。腦蛋白水解物注射液作為肽能神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，可多形式作用于中樞神經(jīng)，調(diào)控神經(jīng)元的代謝，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善病人腦能量代謝，進(jìn)而改善其臨床癥狀。中醫(yī)學(xué)對(duì)AD病機(jī)有獨(dú)特的見解，認(rèn)為其屬于“呆病”“文癡”“健忘”等范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，病位在腦，主張采用補(bǔ)腎活血、填精益氣中藥治療[5]。健腦益智顆粒為補(bǔ)腎活血、開竅醒腦中藥顆粒制劑，可減輕病人認(rèn)知功能損害，提高其記憶學(xué)習(xí)能力?；谝陨蠙C(jī)制本研究將腦蛋白水解物注射液與健腦益智顆粒聯(lián)合應(yīng)用于AD病人，探討其治療效果及對(duì)病人認(rèn)知功能及日常生活能力的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河南省商丘市中心醫(yī)院2016年2月—2018年2月收治的71例AD病人，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(35例)與觀察組(36例)，兩組病程、付費(fèi)方式、年齡、性別、受教育年限、戶籍性質(zhì)、合并癥及癡呆程度等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)美國(guó)精神協(xié)會(huì)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》制定診斷標(biāo)準(zhǔn)：①原有正常的認(rèn)知水平逐漸下降，致使社會(huì)機(jī)能下降；②出現(xiàn)近事記憶障礙，并至少出現(xiàn)下列表現(xiàn)中的1項(xiàng)：無(wú)法執(zhí)行技術(shù)性操作、視覺(jué)過(guò)程障礙(如對(duì)熟悉物品及周圍人的失認(rèn))、語(yǔ)言障礙(如找詞困難、溝通困難)、執(zhí)行能力障礙(集中能力及抽象思維)[6]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《老年呆病診斷辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》擬定老年癡呆中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：沉默少言、健忘呆鈍、智力障礙、思維困乏、便溏溲清、脈弦細(xì)或沉弱無(wú)力、胃寒怯冷、舌色瘀暗且苔白滑；次癥：多疑善慮、步態(tài)遲緩、面色青黑、淡漠抑郁、言語(yǔ)錯(cuò)亂、耳鳴腦暈。具備主癥健忘呆鈍與其他4項(xiàng)或3項(xiàng)主癥，并具備2項(xiàng)次癥則可確診[7]。

1.3 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上老年癡呆中西醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]；②年齡60～85歲；③對(duì)本研究所用藥物成分無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；④病人或家屬知曉本研究并自愿簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①腦炎、癲癇、帕金森等引起的癡呆病人；②有藥物或酒精濫用史病人；③存在嚴(yán)重腦外傷病人；④血管性癡呆或其他類型癡呆病人；⑤伴有惡性腫瘤病人；⑥終末期老年癡呆病人；⑦心、肝、腎等重要臟器功能衰竭病人；⑧合并血液系統(tǒng)疾患病人；⑨合并肺結(jié)核或其他傳染性疾患病人；⑩透析性癡呆病人。

1.3.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①不能堅(jiān)持完成本研究中途退出者；②接受本研究期間出現(xiàn)死亡或出現(xiàn)顱內(nèi)感染、腦血管意外等情況者；③無(wú)法配合完成相關(guān)治療及測(cè)評(píng)者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 口服腦復(fù)康片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13021787，規(guī)格每片0.4 g)治療，每次3片，每日3次，連續(xù)治療3個(gè)月，并對(duì)病人進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練及日常生活能力訓(xùn)練。

1.4.2 觀察組 于對(duì)照組基礎(chǔ)上給予腦蛋白水解物注射液(長(zhǎng)春海悅藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064432)20 mL加入250 mL生理鹽水中靜脈輸注，1～2 h內(nèi)輸注完畢，每日1次，共治療2個(gè)療程(20 d為1個(gè)療程，療程間隔2 d)；同時(shí)口服健腦益智顆粒(湖南德康制藥有限公司，批號(hào)：97056，規(guī)格每包5.5 g)，每次1包，每日2次，連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 采集3 mL空腹靜脈血，抗凝，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，分離血漿，采用北京普利生公司全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀(LBY-N6A)測(cè)定D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(Fib)水平。另采集2 mL空腹靜脈血，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心處理10 min取血清，采用日本日立全自動(dòng)生化分析儀(7160型)，以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定血清中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。觀察兩組治療前及治療3個(gè)月后D-D、Fib、IL-6、IL-1β水平變化情況，并記錄不良反應(yīng)(發(fā)熱、惡心、頭暈頭痛)發(fā)生情況。

1.6 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 AD行為病理評(píng)定量表(BEHAVE-AD) 依據(jù)BEHAVE-AD評(píng)分變化情況評(píng)估臨床療效，共包含情感障礙、活動(dòng)異常、偏執(zhí)和妄想、幻覺(jué)、焦慮與恐懼等25個(gè)癥狀，評(píng)分越高則癥狀越嚴(yán)重，治療3個(gè)月后BEHAVE-AD評(píng)分較治療前減少≤24%為無(wú)效；治療3個(gè)月后BEHAVE-AD評(píng)分減少25%～49%為有效；BEHAVE-AD評(píng)分減少50%～74%為顯效；BEHAVE-AD評(píng)分減少≥75%為臨床痊愈[8]。

1.6.2 簡(jiǎn)易智能量表(MMSE) 采用MMSE對(duì)兩組治療前及治療3個(gè)月后認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)定，總分0～30分，評(píng)分越高則表示認(rèn)知功能恢復(fù)越好。

1.6.3 日常生活能力量表(ADL) 采用ADL評(píng)估兩組治療前與治療3個(gè)月后日常生活能力，總分100分，得分越高則日常生活能力越好[9-10]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組治療前后MMSE及ADL評(píng)分比較 治療前兩組MMSE及ADL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，觀察組MMSE評(píng)分及ADL評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

2.3 兩組治療前后D-D及Fib水平比較 治療前兩組D-D、Fib水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，觀察組D-D及Fib水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表3 兩組治療前后MMSE及ADL評(píng)分比較(±s) 分

表4 兩組治療前后D-D及Fib水平比較(±s)

2.4 兩組治療前后血清IL-6、IL-1β水平比較 治療前兩組血清中IL-6、IL-1β水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，觀察組血清中IL-6、IL-1β水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清IL-6、IL-1β水平比較(±s) ng/L

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.89%，低于對(duì)照組的11.43%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 例(%)

注：兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，χ2=0.002，P=0.964

3 討 論

AD是以認(rèn)知功能障礙為主要特征的神經(jīng)致死性退行性疾患，該病病程長(zhǎng)，且病情呈階梯性進(jìn)展，一旦確診需及時(shí)給予對(duì)癥治療。有學(xué)者認(rèn)為血液循環(huán)中凝血因子相關(guān)系統(tǒng)被激活及緩激肽的釋放，導(dǎo)致血管功能失調(diào)，腦血氧供給不足，大腦皮質(zhì)萎縮，皮質(zhì)神經(jīng)減少為誘發(fā)AD的主要因素[11]。故改善血液流變學(xué)、提高病人學(xué)習(xí)記憶能力、改善其腦功能為AD主要治療目標(biāo)。

腦蛋白水解物注射液是一種富含游離氨基酸及低分子多肽的豬腦提取物，具有較好的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，可促進(jìn)突觸形成、生長(zhǎng)，促使神經(jīng)元分化，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，規(guī)避缺氧缺血、神經(jīng)毒素對(duì)其造成的損害；可透過(guò)血腦屏障合成腦蛋白質(zhì)，影響呼吸鏈，發(fā)揮抗缺氧保護(hù)效能，進(jìn)而改善腦能量代謝；同時(shí)其對(duì)神經(jīng)元前體物質(zhì)的釋放具有一定促進(jìn)作用，可促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)，長(zhǎng)期使用可提高病人記憶力及注意力，改善其認(rèn)知功能；但該藥物長(zhǎng)期使用毒副作用大，多數(shù)病人難以堅(jiān)持治療，存在一定局限性[12-13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為臟腑功能失調(diào)、腎虛精虧、氣血不足、腦府失養(yǎng)、神機(jī)運(yùn)行失常為AD主要病機(jī)，《醫(yī)學(xué)心悟》云：“腎主智，腎虛則智不足”；《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》言：“氣亂于衛(wèi)，血逆于經(jīng)，血?dú)怆x居……血并于下，氣并于上，亂而喜忘”；故益氣補(bǔ)腎、活血養(yǎng)血、健腦益智、開竅醒腦為其治療之關(guān)鍵[14-15]。健腦益智顆粒是提取刺五加、三七、淫羊藿、柏子仁、鎖陽(yáng)、續(xù)斷、水蛭等中藥材之精華，經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝加工而成的中藥顆粒制劑，全方具有破血除瘀、寧心安神、養(yǎng)腦益智的功效；可通過(guò)增強(qiáng)基底前腦膽堿能神經(jīng)元膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶表達(dá)，促進(jìn)乙酰膽堿合成，進(jìn)而上調(diào)病人大腦皮質(zhì)及海馬膽堿能毒蕈堿M1受體水平，觸發(fā)受體后效應(yīng)，保護(hù)病人中樞膽堿能系統(tǒng)，提高其記憶功能及智力，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)，進(jìn)而提高病人日常生活自理能力[16]。陳喬等[17]研究指出益智健腦顆粒對(duì)老年大鼠中樞膽堿能系統(tǒng)具有一定保護(hù)作用，可提高其空間學(xué)習(xí)記憶能力。黃海燕等[18]研究發(fā)現(xiàn)益智健腦顆?？筛纳戚p度認(rèn)知功能損害病人認(rèn)知功能及記憶功能，提高其日常生活能力。本研究將健腦益智顆粒與腦蛋白水解物注射液聯(lián)合應(yīng)用于AD病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組治療3個(gè)月后D-D及Fib水平低于對(duì)照組，MMSE、ADL評(píng)分及治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明健腦益智顆粒結(jié)合腦蛋白水解物注射液可改善病人各血凝指標(biāo)水平，有助于改善其腦部血循環(huán)，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)，提高療效，進(jìn)而提高病人日常生活能力。

此外有學(xué)者研究指出，炎癥反應(yīng)為促進(jìn)AD發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，與AD病情嚴(yán)重程度存在緊密聯(lián)系[19]。IL-1β是由星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的促炎癥因子，可通過(guò)促進(jìn)淀粉樣前體蛋白合成，增加斑塊中β-淀粉樣蛋白的生成、沉積，加速病人神經(jīng)元凋亡；而血清中IL-6水平與認(rèn)知功能損害息息相關(guān)，血清中IL-6高表達(dá)，可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞淀粉樣前體蛋白表達(dá)，產(chǎn)生淀粉樣前體蛋白，為引發(fā)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素[20-21]。因此調(diào)控血清IL-1β、IL-6水平可作為臨床治療AD的另一重要靶點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療3個(gè)月后血清中IL-6、IL-1β水平低于對(duì)照組(P<0.05)，可見健腦益智顆粒聯(lián)合腦蛋白水解物注射液可改善AD病人血清中IL-6、IL-1β水平，有助于促進(jìn)病人認(rèn)知功能恢復(fù)。觀察組出現(xiàn)2例發(fā)熱，這可能與腦蛋白水解物注射液注射速度過(guò)快有關(guān)，嚴(yán)格把控注射速度會(huì)減少發(fā)熱的發(fā)生，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均較低，可見在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用腦蛋白水解物注射液聯(lián)合健腦益智顆粒治療AD。此外本研究亦存在一定不足之處：選取樣本量較小，且受隨訪時(shí)間限制未對(duì)遠(yuǎn)期治療效果進(jìn)行隨訪研究，有待擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間做進(jìn)一步研究探討。

綜上所述，健腦益智顆粒聯(lián)合腦蛋白水解物注射液治療于老年癡呆病人，可改善病人認(rèn)知功能，降低血凝指標(biāo)(D-D、Fib)與血清炎癥因子(IL-6、IL-1β)水平，提高病人日常生活能力，且聯(lián)合用藥不良反應(yīng)較少。