養(yǎng)心定悸法對心律失常伴失眠病人睡眠質(zhì)量及5-HT、DA的影響

心律失常是常見的心血管疾病，誘發(fā)心臟性猝死，60%以上心律失常病人伴睡眠障礙，一旦出現(xiàn)失眠癥狀而不及時處理，會一定程度影響病情的恢復[1]。因此，如何減少心律失常伴失眠的發(fā)生已成為研究的熱點。目前，臨床治療失眠的方法和藥物很多，苯二氮卓類等鎮(zhèn)靜催眠類藥物雖然療效肯定，需要長期使用，且隨著治療時間延長，藥物用量也隨之增大，易形成依賴性和耐藥性，限制了其臨床的應用[2]。中醫(yī)治療失眠歷史悠久，中醫(yī)中藥辨證論治，以其標本兼治、療效可靠、安全性高等特點，在治療失眠方面仍存在獨特的優(yōu)勢[3]。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就提出了“不寐”的病名，“今厥氣客于五臟六腑……不得入于陰，陰虛，故目不瞑”。現(xiàn)代學者從不同角度對本病進行了闡釋，其病變與心、脾關(guān)系密切，脾傷則生化乏源，心失所養(yǎng)則心神不寧，夜寐不安。養(yǎng)心定悸法是用于治療心系疾病的常用治則，臨床也存在養(yǎng)心定悸法治療心律失常或失眠的文獻報道，取得了顯著的效果[4]。本研究探討?zhàn)B心定悸法對心律失常伴失眠病人睡眠質(zhì)量及5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和多巴胺(dopamine，DA)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年11月2日—2016年3月4日定州市人民醫(yī)院收治的90例心律失常伴失眠病人為研究對象，在醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會監(jiān)督下，所有受試對象均知情同意，簽署知情同意書，其中男49例，女41例；年齡46～75歲；病程18～41 d。納入標準：①以《中國失眠癥診斷和治療指南》[5]為診斷依據(jù)，失眠為唯一癥狀，且匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評分>7分；②心律失常包括竇性心動過速、竇性心動過緩、房性或室性早搏、陣發(fā)性室上性心動過速，均為良性；③性別、年齡不限，無肝腎并發(fā)癥。排除標準：①肝、腎等器質(zhì)性病變，惡性腫瘤、免疫缺陷；②精神、神經(jīng)和軀體等障礙所致睡眠障礙；③酗酒、精神藥物濫用或依賴；④處于妊娠期或哺乳期；⑤過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏；⑥正在規(guī)律服用安眠藥物及安眠藥成癮；⑦基礎(chǔ)資料不全，難以判定治療效果。隨機分為對照組和研究組，各45例，兩組基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 治療方法 所有病人入院前均行相關(guān)檢查，同時告知研究內(nèi)容及方案，并簽署用藥知情同意書。兩組均于就診次日開始接受治療，以《心血管疾病合并失眠診療中國專家共識》[6]和《基于個體化的失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南》[7]為治療依據(jù)，兩組均積極治療原發(fā)病，控制高血壓、血脂、血糖，戒煙限酒，低鹽低脂飲食，規(guī)律運動，美托洛爾(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H32025391)口服，每次12.5 mg，每天2次；佐匹克隆(廣東華潤順峰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字92H001748)每晚睡前口服，首劑量每次7.5 mg，1周后加量至15 mg/d。在此基礎(chǔ)上，研究組采用養(yǎng)心定悸法治療，組方：地黃20 g，麥冬15 g，紅參10 g，大棗20 g，阿膠10 g，黑芝麻15 g，桂枝10 g，生姜15 g，炙甘草10 g，三七10 g，琥珀15 g，甘松15 g。500 mL水煎取200 mL，早晚分服，每日1劑，持續(xù)用藥4周，治療期間不服用有助睡眠的藥物。

1.3 觀察指標

1.3.1 PSQI評分[8]由19個自評和5個他評條目構(gòu)成，包括睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物及日間功能障礙等，按0～3等級計分，累積各條目得分為PSQI總分，總分范圍為0～21，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。

1.3.2 焦慮自評量表(Self-rating Anxiety Scale，SAS)[9]、抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)[10]評分 SAS、SDS量表各含有20個項目，采用0～3分的4級評分法，SAS分界值為50分，>50分說明存在焦慮狀態(tài)，SDS分界值為41分，>41分說明存在抑郁狀態(tài)，分數(shù)越高則說明焦慮、抑郁越嚴重。

1.3.3 5-HT、DA檢測 首先收集所有病人的血液樣本，為空腹外周靜脈血5 mL，治療前后各檢查1次，肝素抗凝，將血液樣本(3 000 r/min，10 min)充分離心，移液器分離上層血清(或血漿)，-20 ℃低溫下保存，檢測前確保樣本清潔無污染。采用免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定血清5-HT和DA，儀器為日立7180全自動生化分析儀和Thermo Multiskan FC型酶標儀，5-HT ELISA檢測試劑盒由上海博谷生物科技有限公司生產(chǎn)，DA ELISA檢測試劑盒由上海恪敏生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.3.4 不良反應情況 治療期間記錄不良反應事件及處理經(jīng)過，包括胃腸道反應(惡心、嘔吐)、頭疼、發(fā)熱、皮疹等。

1.4 療效判定標準 治療期間對所有病人進行隨訪，以評價治療效果，觀察睡眠質(zhì)量改善程度，記錄夜間睡眠時間，參照李俊立等[11]的評價標準，分為痊愈、顯著改善、部分改善、無改善等4個等級。痊愈：睡眠質(zhì)量完全恢復，睡眠沉穩(wěn)，夜間睡眠時間≥6 h；顯著改善：睡眠質(zhì)量顯著改善，偶有夜間醒，夜間睡眠時間至少增加3 h；部分改善：睡眠質(zhì)量部分改善，常有夜間醒，夜間睡眠時間至少增加2 h；無改善：睡眠質(zhì)量無改善，夜間睡眠時間無增加。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后PSQI、SAS、SDS評分比較 與治療前比較，兩組治療4周后PSQI、SAS、SDS評分顯著降低(P<0.05)；研究組治療4周后PSQI、SAS、SDS評分低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后PSQI、SAS、SDS評分比較(±s) 分

與對照組治療后比較，1)P<0.05

2.2 兩組治療前后5-HT、DA比較 與治療前比較，兩組治療4周后血清5-HT升高，血清DA降低(P<0.05)；研究組治療4周后血清5-HT高于對照組(P<0.05)，血清DA低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

2.3 兩組臨床療效比較(見表4)

表3 兩組治療前后5-HT、DA比較(±s)

與對照組治療后比較，1)P<0.05

表4 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組改善率比較，P<0.05

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況 所有病人均獲得隨訪，無病例脫落現(xiàn)象，對照組出現(xiàn)胃腸道反應4例(惡心2例、嘔吐2例)，頭疼3例，皮疹1例，不良反應發(fā)生率為17.78%(8/45)；研究組出現(xiàn)胃腸道反應3例(惡心2例、嘔吐1例)，發(fā)熱2例，皮疹1例，不良反應發(fā)生率為13.33%(6/45)。兩組間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.338，P>0.05)。

3 討 論

隨著人口結(jié)構(gòu)的改變，罹患心血管疾病的人數(shù)增多，心律失常是常見的心血管疾病之一，對人們的身體健康造成嚴重威脅。心律失常發(fā)生后，正常睡眠調(diào)節(jié)機制破壞，加之藥物影響，多伴隨有焦慮、抑郁等，大部分病人會存在睡眠障礙的困擾，睡眠不足又進一步加重病情[12]。越來越多的研究表明，心律失常與睡眠質(zhì)量間存在一定相關(guān)性，睡眠質(zhì)量降低是心律失常的誘發(fā)因素[13]。針對心律失常合并睡眠障礙的機制，大多研究認為自主神經(jīng)系統(tǒng)對心律失常的發(fā)生及維持具有重要作用[14]。因此，需要保證良好的睡眠來調(diào)節(jié)生理機能，維持心律失常病人神經(jīng)系統(tǒng)的平衡。臨床治療失眠的藥物多選擇西醫(yī)鎮(zhèn)靜藥物，催眠效果和鎮(zhèn)靜效果快，大多數(shù)病人更傾向于此類藥物，然而此類藥物治標不治本，成癮性和戒斷反應限制了其臨床廣泛應用。隨著治療方案的進展，經(jīng)過多次臨床試驗及現(xiàn)代研究[15]，與西醫(yī)治療比較，中醫(yī)療法注重“辨證論治”“整體觀念”，具有更高的臨床實用價值。

根據(jù)心律失常和失眠的臨床特點，屬于中醫(yī)“心悸”和“不寐”合病。從中醫(yī)理論來講，病變與肝、脾、心三臟相關(guān)，心悸日久，心氣陰虧虛，心失所養(yǎng)，加之氣機郁滯，臟腑陰陽失調(diào)，神不導氣，而致不寐?！额愖C治裁·不寐》記載：“不寐者，病在陽不入陰也”，亦說明了調(diào)整陰陽、補氣養(yǎng)陰貫穿于本病發(fā)展的始末。應根據(jù)失眠的主要病機，辨證施治，虛補實瀉，疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)和陰陽[16]。養(yǎng)心定悸法由地黃、麥冬、紅參、大棗、阿膠、黑芝麻、桂枝、生姜、炙甘草、三七、琥珀、甘松等組成。紅參味甘，性平，功能補中益氣、健脾益肺，《本草正義》曰：“補脾養(yǎng)胃，潤肺生津，健運中氣，本與人參不甚相遠”。麥冬，功能補氣養(yǎng)陰，《本草綱目》：“補諸虛，填精髓”。阿膠、黑芝麻養(yǎng)血安神；三七性甘、微苦、溫，其主要成分三七總皂苷能降低血壓，減慢心率，對各種藥物誘發(fā)的心律失常均有保護作用，同時降低心肌耗氧量[17]。甘松甘、溫，有效成分甘松香對蛙、兔有與纈草相似的鎮(zhèn)靜作用；纈草酮有抗心律失常的作用[18]。琥珀甘、平，入心、肝二經(jīng)，鎮(zhèn)驚安神，琥珀酸具有中樞抑制作用，能明顯減少小鼠自主活動，延長睡眠時間。諸藥合用具有益氣養(yǎng)陰、定悸復脈、活血化瘀的功效。在睡眠障礙中，睡眠質(zhì)量的改善是核心目的，心律失常病人長期受疾病折磨，伴隨焦慮、抑郁情緒，與失眠形成惡性循環(huán)，郝淑芹等[19]的研究表明，失眠與焦慮、抑郁相互影響。因此，本研究選用臨床常用的SAS、SDS、PSQI量表來評價睡眠障礙病人的不良情緒和睡眠質(zhì)量。另外，中樞神經(jīng)遞質(zhì)與失眠機制密切，引起了諸多學者的關(guān)注，研究十分廣泛[20]。5-HT和DA是中樞神經(jīng)遞質(zhì)中的重要成員，5-HT可以對睡眠結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，5-HT含量升高與焦慮、抑郁等情緒障礙存在負相關(guān)，發(fā)現(xiàn)當藥物導致腦內(nèi)5-HT含量降低時，動物極易出現(xiàn)嗜睡現(xiàn)象[21]。DA受體可直接興奮大腦皮層，代謝產(chǎn)物激活網(wǎng)狀上行系統(tǒng)的β-腎上腺素，產(chǎn)生覺醒狀態(tài)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)養(yǎng)心定悸法治療后PSQI、SAS、SDS評分降低，血清5-HT升高，血清DA降低，且臨床療效顯著升高，說明養(yǎng)心定悸法有助于提高心律失常伴失眠病人的睡眠質(zhì)量，治療機制可能與提高5-HT水平及降低DA含量有關(guān)，且不加重藥物不良反應，是一種有效的治療方案。