急性冠脈綜合征合并高同型半胱氨酸血癥病人的臨床特點(diǎn)分析及HCY對(duì)氯吡格雷抵抗的影響

同型半胱氨酸(HCY)是一種含硫的氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，HCY作為獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素已被廣泛接受，是糖尿病、吸煙和高血脂之外的又一危險(xiǎn)因子[1]。據(jù)大綜數(shù)據(jù)研究報(bào)道，血清HCY每升高 5 μmol/L，腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加59%；缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加32%；每降低3 μmol/L，腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低24%，而缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)降低16%[2]。目前關(guān)于HCY引起心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高的原因主要集中于內(nèi)皮功能受損和血小板聚集增加[3]。前者由于HCY升高致機(jī)體氧化應(yīng)激增強(qiáng)，大量生成氧自由基(ROS)及其他過(guò)氧化物而阻礙血管內(nèi)皮生成一氧化氮(NO)，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞[4]。后者機(jī)制尚未明確，有文獻(xiàn)提出HCY主要通過(guò)硫化氫途徑誘導(dǎo)血小板聚集[5]，導(dǎo)致血栓前狀態(tài)，從而影響抗血小板藥物治療效果。本研究探討急性冠脈綜合征(ACS)合并高同型半胱氨酸血癥病人的臨床特點(diǎn)及高同型半胱氨酸血癥與ACS病人氯吡格雷抵抗的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取我院2017年1月—2017年6月初診為急性冠脈綜合征的病人201例。急性冠脈綜合征包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。其診斷主要依靠典型的心絞痛癥狀、心電圖變化及心肌壞死標(biāo)志物的測(cè)量。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)氯吡格雷過(guò)敏或不能耐受；具有抗血小板治療禁忌證；嚴(yán)重肝臟疾病或凝血功能異常；合并嚴(yán)重腦、腎、肺及造血系統(tǒng)疾病，腫瘤病人；未簽署知情同意書(shū)者。

1.2 HCY測(cè)定方法 入院當(dāng)天或次日清晨使用EDTA抗凝管采集病人空腹血液2 mL后迅速離心，使用波因特生物科技有限公司生產(chǎn)的HCY檢測(cè)試劑盒檢測(cè)血清HCY水平(循環(huán)酶學(xué)法)。

1.3 研究分組 根據(jù)HCY是否大于15 μmol/L分為兩組：高HCY組(47 例)、HCY正常組(154例)。

1.4 觀察指標(biāo) 入院當(dāng)天或次日清晨采集空腹靜脈血檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、血糖等指標(biāo)；記錄病人既往高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、腦梗死等病史，收集病人血漿標(biāo)本行CYP2C19基因型檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 高HCY組男性比例、血尿酸及血肌酐與HCY正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而既往高血壓、糖尿病、腦梗死病史及肝功能、血糖、血脂兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：TG為三酰甘油；TC為總膽固醇；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST為天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

2.2 兩組氯吡格雷抵抗率比較 高HCY組氯吡格雷抵抗率高于HCY正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組氯吡格雷抵抗率比較 %

與HCY正常組比較，1)P<0.05

3 討 論

人體中HCY是由飲食攝入的蛋氨酸(甲硫氨酸)在肝臟中通過(guò)與三磷酸腺苷(ATP)在腺苷轉(zhuǎn)移酶作用下形成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，再經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶去甲基生成S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)，最終在水解酶作用下去腺苷所產(chǎn)生。其在人體中主要的代謝途徑有兩種[6]，其一是再甲基化途徑：在蛋氨酸合成酶(MS)及甜菜堿甲基轉(zhuǎn)移酶(BHMT)催化下，由葉酸及甜菜堿提供甲基供體，重新合成蛋氨酸；其二是轉(zhuǎn)硫化途徑：其在胱硫酶β合成酶(CBS)及胱硫醚酶作用下分解為半胱氨酸等。當(dāng)血漿中HCY水平高于15 μmol/L時(shí)被定義為高同型半胱氨酸血癥，其對(duì)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展、診治等各方面均有影響[7]。

在本研究中，高HCY組病人中男性的比率(87.23%)顯著高于HCY正常組(69.48%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果與程欣等[8]研究結(jié)果相一致，這可能與男性激素水平、飲食習(xí)慣(攝入更多含蛋氨酸食物如豆制品、肉類(lèi)及蔬菜食用量較少)、精神壓力、缺乏鍛煉等因素相關(guān)；而既往高血壓、糖尿病、腦梗死等病史兩組病人比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其較少參與HCY代謝，這一點(diǎn)目前文獻(xiàn)尚有爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究加以明確；兩組血尿酸、血肌酐水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在血尿酸水平相似的情況下痛風(fēng)病人血中同型半胱氨酸水平高于健康志愿者，且多因素線性回歸分析顯示，血清HCY與腎小球?yàn)V過(guò)率呈負(fù)相關(guān)，提示其與腎功能也具有顯著相關(guān)性。由此可以看出合并高HCY血癥的急性冠脈綜合征病人其臨床以男性多見(jiàn)，且伴有血尿酸、血肌酐水平改變，需早期對(duì)該類(lèi)病人加用抑制HCY藥物治療，避免加速急性冠脈綜合征的病情及導(dǎo)致預(yù)后不良。

另一方面，本研究提示高同型半胱氨酸血癥與氯吡格雷抵抗之間有相關(guān)性，關(guān)于氯吡格雷抵抗機(jī)制目前尚不清楚，可能是內(nèi)外因素共同作用所致，外部因素主要包括病人種族、年齡、體質(zhì)指數(shù)、依從性、肥胖、胰島素抵抗、疾病狀態(tài)及藥物之間相互作用等；內(nèi)部因素主要與氯吡格雷在體內(nèi)的吸收和代謝及血小板受體的基因多態(tài)性有關(guān)[10]。在國(guó)內(nèi)的多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，ACS病人藥物低反應(yīng)人群中，大部分?jǐn)y帶突變細(xì)胞色素CYP2C19基因，該基因可編碼體內(nèi)氯吡格雷代謝過(guò)程的關(guān)鍵酶，造成氯吡格雷臨床低反應(yīng)[11]。該基因*2位點(diǎn)缺失會(huì)使藥物的有效激活酶減少，抗血小板作用降低。在東亞病人中，攜帶突變*3位點(diǎn)基因較多，造成血小板的高反應(yīng)性，為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。美國(guó)斯坦福大學(xué)、食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 等大型機(jī)構(gòu)，在2013 年發(fā)布的《對(duì)于檢測(cè)CYP2C19 基因多形性以及血小板活性的抗血小板治療指南》中明確指出[13]，攜帶突變基因的ACS 病人(包含行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的病人)，其產(chǎn)生氯吡格雷藥物低反應(yīng)現(xiàn)象時(shí)，可增加氯吡格雷藥物劑量，但也會(huì)增加術(shù)后或預(yù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此本研究篩選出慢代謝基因型病人作為氯吡格雷抵抗組，發(fā)現(xiàn)其與同型半胱氨酸水平具有顯著性差別。分析原因可能與氯吡格雷是一種前體藥物相關(guān)，其需經(jīng)肝臟代謝才能發(fā)揮作用有關(guān)。而HCY主要通過(guò)肝臟代謝，且高HCY血癥對(duì)肝臟酶的產(chǎn)生及代謝均有影響。例如氯吡格雷代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶——對(duì)氧磷酸酶(paraoxonase1，PON1)，在循環(huán)中由高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)攜帶，同時(shí)也參與HCY代謝，PON1活性降低將會(huì)通過(guò)影響脂蛋白代謝、一氧化氮調(diào)節(jié)、能量代謝、鐵運(yùn)輸和抗氧化防御系統(tǒng)等途徑導(dǎo)致脂肪肝，這些途徑最終都會(huì)顯著影響氯吡格雷在病人體內(nèi)的藥物作用[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，高HCY血癥可下調(diào)包括載脂蛋白(ApoA I)、氧化應(yīng)激相關(guān)酶及導(dǎo)致兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)等相關(guān)酶的失活，上調(diào)一氧化氮生成相關(guān)酶，從而影響氯吡格雷的體內(nèi)代謝過(guò)程[15]。另一方面，高蛋氨酸飲食可能導(dǎo)致肝氧化、氮化壓力增加，當(dāng)被活性巰基氧化時(shí)可產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，在HCY 氧化過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)氧化酶和過(guò)氧化氫，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激發(fā)血小板的黏附和聚集，導(dǎo)致血栓形成[16]。此外，HCY可能也會(huì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗[17]、下調(diào)血小板P2Y12 受體表達(dá)、影響氯吡格雷抗血小板的作用。Raut等[18]指出高同型半胱氨酸血癥在體內(nèi)可通過(guò)自氧化產(chǎn)生氧自由基，不僅可致動(dòng)脈粥樣硬化，還會(huì)通過(guò)凝血酶來(lái)激活蛋白酶C，從而抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白的抗血栓作用。另外還發(fā)現(xiàn)，一些左室大小及射血分?jǐn)?shù)正常的病人，因其體內(nèi)高同型半胱氨酸形成的高凝狀態(tài)，也使其左心室血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。Woods等[19]在腦動(dòng)脈血栓為第一表現(xiàn)的病人就診過(guò)程中，其由于同型半胱氨酸代謝中胱硫醚-β合酶的缺乏從而致使反復(fù)血栓形成，也證實(shí)了同型半胱氨酸代謝過(guò)程中由于胱硫醚-β合酶的缺乏從而致使反復(fù)血栓形成[19]。

綜上所述，同型半胱氨酸對(duì)于急性冠脈綜合征病人氯吡格雷藥物抵抗有影響，且男性、血尿酸及血肌酐水平異常者需更早關(guān)注血清HCY變化，盡早干預(yù)和治療。但本研究仍然存在樣本數(shù)量小、觀察時(shí)間較短(僅半年)、不能完全排除所有混雜因素等局限性，且各種機(jī)制之間相互作用、相互影響，分子生物學(xué)機(jī)制方面許多問(wèn)題有待明確，因此還需要更加細(xì)致、深入地研究證實(shí)。