益氣化瘀剔絡(luò)方聯(lián)合氯吡格雷對老年腦梗死恢復(fù)期病人凝血功能及血清神經(jīng)因子水平的影響

腦梗死是臨床常見的腦血管疾病，占全部腦血管疾病的75%～80%，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)。腦梗死臨床高發(fā)于老年人，隨著老齡化社會程度的不斷加劇，腦梗死的發(fā)病人數(shù)呈逐年增加趨勢，已成為導(dǎo)致老年人致殘、致死的主要病因之一，給社會和病人家庭均帶來沉重的負(fù)擔(dān)。腦梗死的病理生理過程呈動(dòng)態(tài)變化，根據(jù)病程進(jìn)展分為急性期、恢復(fù)期和后遺癥期，其中恢復(fù)期是指腦梗死發(fā)病2周至6個(gè)月。該階段是腦梗死病人病情恢復(fù)的關(guān)鍵時(shí)期，其治療恰當(dāng)與否直接影響后遺癥發(fā)生率及神經(jīng)功能的恢復(fù)情況[1-2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，血液的高凝狀態(tài)是導(dǎo)致腦梗死恢復(fù)期再梗死發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，機(jī)體在高凝狀態(tài)下會出現(xiàn)血液黏稠和血流速度減慢等情況，造成腦組織微循環(huán)障礙和血栓形成，最終引發(fā)腦血管梗死[3]。因此，減輕血液高凝狀態(tài)對老年腦梗死恢復(fù)期的治療具有非常重要的臨床意義。目前西醫(yī)抗凝治療藥物雖較多，但對腦梗死恢復(fù)期的治療效果均不十分理想。

腦梗死恢復(fù)期歸屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，中醫(yī)認(rèn)為，老年人大多肝腎陰虛，脈絡(luò)血液運(yùn)行較緩，久而導(dǎo)致臟腑陰陽失調(diào)，氣血逆亂，瘀血阻塞腦絡(luò)，內(nèi)成干血，進(jìn)而形成一系列虛實(shí)夾雜的病理變化，最終引發(fā)腦梗死。筆者基于老年腦梗死恢復(fù)期病人肝腎陰虛、瘀血內(nèi)結(jié)的病理特點(diǎn)，研制出益氣化瘀剔絡(luò)方，本研究采用隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)方法，觀察病人治療前后神經(jīng)缺損程度、生活能力、凝血功能指標(biāo)及血清神經(jīng)因子水平的改善情況，評價(jià)益氣化瘀剔絡(luò)方治療老年腦梗死恢復(fù)期的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2018年1月北京市隆福醫(yī)院急診科收治的腦梗死恢復(fù)期病人76例，符合《各類腦血管疾病的診斷要點(diǎn)》中腦梗死西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]以及《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中中風(fēng)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，辨證為陰虛血瘀證：陰液虧虛，瘀血內(nèi)阻，五心煩熱，午后潮熱，咽干口燥，局部刺痛，舌部有斑點(diǎn)，脈細(xì)澀。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡60～80歲；②病人處于腦梗死恢復(fù)期；③美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分為7～22分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診為腔隙性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作者；②確診為蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦出血者；③合并冠心病、風(fēng)濕性心臟病等心臟病或伴有嚴(yán)重的心功能障礙者；④合并腦腫瘤、腦血管畸形等腦器質(zhì)性病變者；⑤合并癌癥晚期、肝腎功能障礙、糖尿病、高血壓以及代謝性疾病者；⑥合并造血系統(tǒng)障礙或血液病者，有出血傾向或近3個(gè)月出現(xiàn)上消化道嚴(yán)重出血者；⑦合并認(rèn)知功能或精神疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將76例病人分為觀察組(38例)和對照組(38例)。觀察組：男24例，女14例；年齡62～78(68.5±3.3)歲；病程15～82(29.5±4.2)d。對照組：男22例，女16例；年齡61～77(67.9±3.5)歲；病程17～85(28.7±4.1)d。兩組病人性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有病人或家屬知曉本次臨床試驗(yàn)內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組給予氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號：AA20150701)治療，每次75 mg，每日1次，并給予控制血壓、血糖、血脂等對癥治療。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予益氣化瘀剔絡(luò)方治療，組方：黃精、葛根、紅景天、荷葉各20 g，枸杞15 g，生地黃12 g，川芎、地龍各10 g，三七粉5 g。由我院中醫(yī)煎藥室統(tǒng)一煎煮，水煎2次，每劑200 mL，每日早晚各1次，以4周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)缺損程度評估 使用NIHSS量表對病人治療前后神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評分，分值0～45分，分?jǐn)?shù)越高，代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.3.2 生活能力評估 使用Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)[6]對病人治療前后日常生活能力改善情況進(jìn)行評分，分值0～100分，其中以0分表示病人無獨(dú)立生活能力，完全依賴他人，100分表示具備完全生活自理能力。

1.3.3 凝血功能指標(biāo) 取病人空腹外周靜脈血5 mL，經(jīng)相應(yīng)處理后，使用STA Compact型全自動(dòng)凝血儀檢測病人治療前后凝血功能指標(biāo)變化，包括D-二聚體(D-Dimer，D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、血漿凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.3.4 血清神經(jīng)因子 取病人治療前后空腹外周靜脈血3 mL，經(jīng)相應(yīng)處理后，以3 000 r/min，離心半徑15 cm，離心5 min，收集上清液，采用酶聯(lián)免疫法檢測神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)，嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》[7]中擬定的臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，基本痊愈：治療后，病人神經(jīng)功能缺損評分降低90%以上，病程程度為0級；顯著進(jìn)步：治療后，病人神經(jīng)功能評分降低45%～90%，病殘程度1～3級；進(jìn)步：治療后，病人神經(jīng)功能評分降低18%～45%；無效：治療后，病人神經(jīng)功能評分降低不足18%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.070，P=0.044)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=4.070，P=0.044

2.2 兩組治療前后神經(jīng)功能和日常生活能力比較 治療前兩組NIHSS評分、BI評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組NIHSS評分顯著低于對照組，BI評分顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能和日常生活能力比較(±s) 分

2.3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較 治療前兩組病人D-D、FIB、PT、TT、APTT 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組病人D-D、FIB均顯著低于對照組(P<0.05)，PT、TT、APTT均顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組治療前后血清神經(jīng)因子水平比較 治療前兩組血清NGF、BDNF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組病人血清NGF、BDNF水平均顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清神經(jīng)因子水平比較(±s)

3 討 論

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指因多種原因?qū)е履X部血液供應(yīng)不足或血管痙攣，造成相應(yīng)腦部組織發(fā)生缺血甚至壞死、部分神經(jīng)功能出現(xiàn)障礙的一組臨床綜合征。研究表明，腦卒中是目前導(dǎo)致人類死亡的首要病因以及殘疾的第二位病因[8]。由于人類對腦梗死防治的不足，預(yù)計(jì)腦梗死未來的發(fā)病率將會呈逐年升高的趨勢，甚至?xí)痪铀屑膊∝?fù)擔(dān)的第1位。動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死最常見的病因機(jī)制，動(dòng)脈粥樣硬化后因動(dòng)脈內(nèi)膜破裂或內(nèi)膜下出血等原因，導(dǎo)致血小板、纖維素等血液成分聚集、黏附而形成血栓，致使管腔閉塞或變狹窄，造成血流中斷，腦組織軟化、壞死而形成缺血性腦卒中[9]。另外，腦梗死發(fā)生后，由于腦組織缺血缺氧，大腦血流量顯著減少，缺血區(qū)的腦組織會出現(xiàn)不可逆性壞死，造成相應(yīng)部位的腦功能出現(xiàn)障礙。氯吡格雷是一種血小板膜二磷酸腺苷受體拮抗劑，其能夠通過結(jié)合血小板P2Y12受體來對抗二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集，且作用是不可逆的。氯吡格雷在臨床上被廣泛用于腦梗死、心肌梗死等心腦血管疾病的治療中，病人服用后10%～15%的藥物成分經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化代謝轉(zhuǎn)化為含巰基活性代謝物，剩余藥物成分經(jīng)酯酶水解轉(zhuǎn)化成非活性代謝產(chǎn)物氯吡格雷酸[10]。此外，氯吡格雷口服吸收較迅速，骨髓毒性較輕，病人耐受性好。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，老年人以陰虛為本，脈絡(luò)空虛，氣機(jī)失調(diào)，血隨氣滯，瘀血阻于腦絡(luò)，新血不足，干血內(nèi)停，致腦府失養(yǎng)而發(fā)為中風(fēng)。中風(fēng)恢復(fù)期若瘀血得化，則預(yù)后良好，若瘀血不得化，則會進(jìn)一步加重氣機(jī)失暢，導(dǎo)致疾病遷延不愈。在多年臨床工作中研究發(fā)現(xiàn)，老年中風(fēng)病人恢復(fù)期的病理特點(diǎn)以肝腎陰虛、氣化失調(diào)為本，以血脈瘀阻、瘀血內(nèi)停為標(biāo)，陰虛和血瘀貫穿恢復(fù)期病程始終。基于老年中風(fēng)恢復(fù)期的病理特點(diǎn)創(chuàng)立益氣化瘀剔絡(luò)方。方中黃精甘、平，具有益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎健脾之功，為君藥。枸杞、生地黃為臣藥，枸杞滋肝補(bǔ)腎、益精明目；生地黃養(yǎng)陰生津、涼血清熱。以上三藥補(bǔ)陰制陽、益氣養(yǎng)陰，恰切合老年中風(fēng)恢復(fù)期的病理特點(diǎn)。紅景天、川芎、地龍、葛根、三七粉共為佐藥，紅景天益氣健脾、活血化瘀；川芎活血止痛；葛根生津止渴、解肌退熱；三七粉活血化瘀、定痛止血。以上四藥合用可活血化瘀，促進(jìn)血行。地龍?zhí)藿j(luò)清熱，能有效治療久病入絡(luò)、干血之癥。荷葉升清降脂，為使藥。諸藥相互配伍，標(biāo)本兼治，共奏益氣養(yǎng)陰、剔絡(luò)清熱、化瘀降濁之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃精能夠有效抑制羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶活性，對抗內(nèi)源性膽固醇生成，預(yù)防肝脂肪浸潤化及動(dòng)脈粥樣硬化；枸杞多糖具有抗衰老、調(diào)節(jié)免疫、降血脂、降血糖等作用[11]；生地黃中的梓醇成分能夠有效保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞的缺血再灌注損傷，并能通過AKt信號途徑來保護(hù)大腦細(xì)胞的低灌注損傷，提高腦細(xì)胞的耐受性[12]；紅景天能夠有效抑制腦細(xì)胞凋亡，改善缺血再灌注損傷，并能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)來改善血管的舒縮功能[13]；川芎能夠有效降低氣滯血瘀型大鼠模型的全血黏度、紅細(xì)胞比容及纖維蛋白原水平，并能顯著改善大腦中動(dòng)脈閉塞致急性腦缺血損傷大鼠的神經(jīng)學(xué)評分[14]；地龍?zhí)崛∥锬軌蛴行Эs小腦梗死面積，抑制血小板黏附和血栓形成，具有顯著的溶栓作用，此外，地龍還能顯著縮小大腦中動(dòng)脈閉塞模型大鼠的腦梗死面積，改善神經(jīng)功能缺損評分[15]；葛根能夠通過擴(kuò)張腦部血管增加血液，對抗腦部血管內(nèi)血栓形成，從而發(fā)揮降低顱內(nèi)壓的作用[16]；三七總皂苷能夠有效擴(kuò)張微血管，增加血流速度，從而提高腦組織灌注量，三七總皂苷還能夠有效對抗血小板聚集，降低血液黏稠度，從而改善腦梗死區(qū)域的血液供應(yīng)[17]。因此，益氣化瘀剔絡(luò)方具有抑制動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)大腦細(xì)胞的低灌注損傷、改善血管舒縮功能、對抗血小板黏附和血栓形成、改善血液流態(tài)、提高腦組織灌流等作用，有利于改善老年腦梗死恢復(fù)期病人凝血功能，保護(hù)腦功能，降低再梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床預(yù)后。

神經(jīng)生長因子是一類能夠激活神經(jīng)可塑性相關(guān)蛋白的小分子蛋白質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)形成過程中，能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長、增殖、存活以及功能的發(fā)揮，并在神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)起到修復(fù)和保護(hù)作用。NGF和BDNF是當(dāng)前臨床研究最為廣泛的神經(jīng)營養(yǎng)因子，二者在氨基酸序列上的同源性為50%～60%，被稱為神經(jīng)營養(yǎng)素家族，具有維持神經(jīng)元存活及重塑受損神經(jīng)元等重要作用[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后NGF、BDNF水平顯著高于對照組，表明益氣化瘀剔絡(luò)方聯(lián)合氯吡格雷能夠有效提高老年腦梗死恢復(fù)期病人的血清神經(jīng)因子水平，有助于促進(jìn)腦缺血后受損神經(jīng)元的快速修復(fù)。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后D-D、FIB顯著低于對照組，PT、TT、APTT顯著高于對照組，提示益氣化瘀剔絡(luò)方聯(lián)合氯吡格雷能夠有效改善老年腦梗死恢復(fù)期病人的凝血功能。此外，觀察組治療后NIHSS評分顯著低于對照組，BI評分顯著高于對照組，提示益氣化瘀剔絡(luò)方聯(lián)合氯吡格雷能夠有效改善老年腦梗死恢復(fù)期病人的神經(jīng)缺損程度和日常生活能力。

綜上所述，益氣化瘀剔絡(luò)方聯(lián)合氯吡格雷能夠改善老年腦梗死恢復(fù)期病人凝血功能，調(diào)節(jié)病人血清神經(jīng)因子水平，具有腦保護(hù)作用。