小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展

許靜文，孟慶威

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)六科，哈爾濱 150000

肺癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤，約占全部腫瘤的11.6%，也是腫瘤死亡的主要原因，死亡病例數(shù)約占腫瘤總死亡人數(shù)的18.4%[1]。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種具有高度侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占所有肺癌的15%，常伴有腦轉(zhuǎn)移，15%的SCLC患者于確診時(shí)即已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，40%的SCLC患者于初次診斷后的1年內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；腦轉(zhuǎn)移是SCLC的重要特征，影響著SCLC患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，超過(guò)50%的SCLC患者2年內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[2]。但目前對(duì)SCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚不十分明確。本文針對(duì)SCLC腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展作一綜述，以期為SCLC腦轉(zhuǎn)移患者選擇更加合理的臨床治療方案，從而延長(zhǎng)患者的生存期。

1 放療

1.1 預(yù)防性全腦照射

預(yù)防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）是局限期SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防方法，可有效降低腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于對(duì)化療有反應(yīng)的廣泛期SCLC患者，PCI可減少腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[3]。Takahashi等[4]研究發(fā)現(xiàn)，PCI可降低廣泛期SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，延長(zhǎng)患者的總生存期（overall survival，OS）。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （NationalComprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議對(duì)一線治療完全緩解或部分緩解的廣泛期SCLC患者后續(xù)采用PCI進(jìn)行治療，但并未有研究顯示PCI可以延長(zhǎng)廣泛期SCLC患者的OS[3]。然而，日本的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PCI未延長(zhǎng)廣泛期SCLC患者的OS[4]。盡管PCI未改善廣泛期SCLC患者的OS，但為廣泛期SCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)的益處是被認(rèn)可的。

1.2 全腦放射治療

大部分SCLC腦轉(zhuǎn)移病灶屬于多發(fā)病灶，易導(dǎo)致患者出現(xiàn)腦損傷。全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）是SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的常規(guī)放療方式，不僅能夠延長(zhǎng)患者的生存期，還能夠明顯改善患者的生活質(zhì)量。接受WBRT治療的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者可選擇不同的劑量分割方式，包括短程WBRT和長(zhǎng)程WBRT，但何種分割方式最佳尚無(wú)定論。對(duì)于存在廣泛腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者或預(yù)后較差的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，選擇短期WBRT可在最短的時(shí)間內(nèi)延長(zhǎng)患者的生存期。雖然WBRT會(huì)引起不可逆的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，但較低劑量的WBRT可降低其對(duì)患者神經(jīng)認(rèn)知功能的損害[5]。此外，海馬保護(hù)全腦放療技術(shù)也可降低SCLC腦轉(zhuǎn)移患者神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。有研究表明，鹽酸美金剛與WBRT聯(lián)合治療可降低SCLC腦轉(zhuǎn)移患者神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。

1.3 立體定向放射外科

立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）由于具有創(chuàng)傷小、不良反應(yīng)少、腫瘤局部控制率高和易于重復(fù)等特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于臨床。SRS主要用于治療存在4個(gè)及以下腦轉(zhuǎn)移病灶的SCLC患者，而關(guān)于SRS對(duì)存在超過(guò)4個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的SCLC患者治療效果的臨床試驗(yàn)（NCT03075072、NCT01592968、NCT02353000）正在進(jìn)行中[7]。近年來(lái)，有研究顯示，SRS局部療法甚至已被嘗試用于治療存在多達(dá)10個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的SCLC[8]。SRS可以對(duì)病灶進(jìn)行局部放射治療，并且能夠保留正常的大腦功能，不影響正常的神經(jīng)傳導(dǎo)，從而減少神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。Rava等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于SRS治療SCLC腦轉(zhuǎn)移的研究，共發(fā)現(xiàn)132個(gè)0.4～4.7 cm的腦轉(zhuǎn)移病灶，患者接受了中位劑量為16 Gy（12～22 Gy）的SRS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有13個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶局部復(fù)發(fā)，其中，腫瘤大小＜2 cm的110處腦轉(zhuǎn)移病灶中僅有1處病灶復(fù)發(fā)；SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS為6.5個(gè)月，區(qū)域中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)時(shí)間為5.2個(gè)月；對(duì)于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者，其OS和局部中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)情況均得到改善（P＜0.05），表明SRS對(duì)SCLC腦轉(zhuǎn)移具有較好的治療效果。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與單純SRS治療組相比，WBRT和SRS聯(lián)合治療組的臨床療效更優(yōu)，未明顯增加SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的不良反應(yīng)，且神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生率較低[10]。因此，SCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受WBRT和SRS聯(lián)合治療可能有更大的獲益。

2 化療

SCLC對(duì)化療高度敏感，鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷或伊立替康為目前SCLC患者的首選化療方案[11]。有研究表明，復(fù)發(fā)性SCLC和存在腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者接受了二線伊立替康化療后，反應(yīng)性較高，耐受性良好，生存時(shí)間有所延長(zhǎng)，但仍需進(jìn)一步確定合適的藥物、時(shí)間、劑量和頻率以提高治療效果[12]。但是，由于受化療耐藥性和血-腦脊液屏障的影響，化療藥物的應(yīng)用具有局限性，SCLC患者在全身化療方面的治療選擇性極少，但拓?fù)涮婵岛鸵亮⑻婵狄驯蛔C明可作為有效治療腦轉(zhuǎn)移的二線單藥治療藥物[12]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)采用替莫唑胺和低分割SRS聯(lián)合治療并發(fā)或復(fù)雜腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，患者的耐受性良好，OS明顯延長(zhǎng)[13]。因此，如何選擇合適的化療方案治療SCLC腦轉(zhuǎn)移仍是臨床的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

3 手術(shù)治療

對(duì)于單個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤而言，手術(shù)切除是有效治療腦轉(zhuǎn)移瘤最直接的方式，可接受手術(shù)治療的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的具體適應(yīng)證：①顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量不超過(guò)3個(gè)；②腫瘤直徑≥3 cm；③瘤體呈壞死或囊性水腫外觀；④瘤體位于后顱窩；⑤全身癥狀已得到控制或消失；⑥卡氏功能狀態(tài)評(píng)分不低于60分；⑦系統(tǒng)治療或放療效果欠佳[14]。手術(shù)治療通過(guò)解除顱內(nèi)占位降低顱壓，從而控制局部病灶，改善患者生活質(zhì)量，但外科手術(shù)無(wú)法避免惡性腫瘤的復(fù)發(fā)，因此，臨床上常采用手術(shù)聯(lián)合放療的方式。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移瘤患者行頭顱手術(shù)治療后輔以放療能夠明顯降低患者顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率，但未延長(zhǎng)其OS[15]。一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，大分割SRS治療可以對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤切除后的腫瘤床進(jìn)行良好的局部控制，且患者具有良好的耐受性[16]。研究發(fā)現(xiàn)，行腦轉(zhuǎn)移手術(shù)切除后，合并腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的生活質(zhì)量有所改善，但OS并未延長(zhǎng)[17]。因此對(duì)于手術(shù)治療腦轉(zhuǎn)移瘤的意見(jiàn)并不統(tǒng)一，臨床應(yīng)用需慎重。

4 靶向治療

4.1 血管生成抑制劑

原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)依賴于新生血管的形成，而血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂原，其促進(jìn)腫瘤血管形成的作用最強(qiáng)。抗腫瘤血管生成是一種全新的腫瘤靶向治療策略，靶向治療藥物通過(guò)與VEGF特異性結(jié)合，阻止VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）相互作用，從而最大限度地殺滅腫瘤細(xì)胞。VEGF在包括SCLC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中均有表達(dá)，且VEGF在SCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，單獨(dú)在大腦中遞送抗血管生成劑已被證明可以減緩腦轉(zhuǎn)移灶的形成[18]。貝伐珠單抗是一種VEGF抑制劑，在SCLC腦轉(zhuǎn)移的治療中具有良好的應(yīng)用前景。有研究證實(shí)，以順鉑和依托泊苷一線治療方案為基礎(chǔ)加入貝伐珠單抗治療及后續(xù)貝伐珠單抗維持治療可明顯延長(zhǎng)廣泛期SCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），同時(shí)患者可耐受藥物引起的不良反應(yīng)，但OS未見(jiàn)延長(zhǎng)[19]。有研究采用貝伐珠單抗治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)貝伐珠單抗具有良好的耐受性，且貝伐珠單抗明顯改善了患者的臨床癥狀，減少了腫瘤周圍水腫的發(fā)生，延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間[20]。研究發(fā)現(xiàn)，樂(lè)伐替尼（Lenvatinib）是一種靶向治療藥物，可抑制甲狀腺未分化癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，對(duì)甲狀腺未分化癌腦轉(zhuǎn)移具有較高的有效性[21]。其他VEGF抑制劑如沙利度胺、凡德他尼（Vandetanib）和舒尼替尼（Sunitinib）等在廣泛期SCLC中作用的相關(guān)研究正在進(jìn)行中[19]。目前已進(jìn)行了兩項(xiàng)關(guān)于沙利度胺治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，其對(duì)于患者生存期獲益方面的結(jié)果不太一致[22]。一項(xiàng)加拿大的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受凡德他尼治療后，局限期SCLC患者的OS長(zhǎng)于廣泛期SCLC患者[23]。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)分析了凡德他尼治療SCLC患者的臨床療效，結(jié)果顯示，局限期SCLC患者的總生存時(shí)間更長(zhǎng)[24]。

4.2 PARP 抑制劑

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是一種DNA修復(fù)酶，在DNA修復(fù)通路中起關(guān)鍵作用。PARP抑制劑（poly ADP-ri-bose polymerase inhibitor，PARPi）通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效[25]。PARPi作為廣泛期SCLC靶向治療的新選擇，在臨床中具有廣泛的應(yīng)用前景，目前，他拉唑帕尼（Talazoparib）和維利帕尼（Veliparib）等PARPi藥物已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，獲得美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的PARPi藥物如奧拉帕利（Olaparib）、蘆卡帕尼（Rucaparib）和尼拉帕尼（Niraparib）等已用于卵巢癌的臨床治療[26]。一項(xiàng)關(guān)于PARPi治療SCLC的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究證實(shí)了SCLC復(fù)發(fā)患者可以從PARPi治療中獲益[27]。小分子PARPi如維利帕尼和他拉唑帕尼可以增強(qiáng)SCLC患者放化療的療效。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第一階段臨床試驗(yàn)中，SCLC復(fù)發(fā)患者對(duì)維利帕尼聯(lián)合順鉑和依托泊苷方案的治療是可耐受的，且安全性較高[28]，第二階段臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。有研究顯示，他拉唑帕尼是目前臨床上最有效的PARPi之一[29]。目前仍有相關(guān)研究正在進(jìn)行中。

4.3 DLL3和EZH2抑制劑

Delta樣蛋白3（delta-like protein 3，DLL3）在大多數(shù)SCLC中高表達(dá)，并抑制Notch受體通路的激活，從而促進(jìn)SCLC的發(fā)生[30]。研究表明，Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是一種DLL3靶向抗體-藥物偶聯(lián)物，在復(fù)發(fā)或難治性SCLC中具有明顯的抗腫瘤活性和耐久性[31]。Zeste基因增強(qiáng)子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）在SCLC中呈高表達(dá)，與SCLC的侵襲、增殖、轉(zhuǎn)移等均具有密切的關(guān)系。EZH2抑制劑可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[32]，有望成為SCLC的治療靶點(diǎn)。EZH2是表觀遺傳領(lǐng)域備受關(guān)注的抗腫瘤治療靶點(diǎn)，已有多種EZH2抑制劑處于臨床開(kāi)發(fā)的不同階段，以用于多種實(shí)體腫瘤和血液學(xué)適應(yīng)證的治療。目前，Tazemetosta（tEPZ-6438）是一種與EZH2抑制劑（EPZ011989）結(jié)構(gòu)相似的同系物，具有高度選擇性，正被開(kāi)發(fā)用于多種惡性腫瘤的治療[33-34]。正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究中，Tazemetostat治療SCLC的安全性較高，不良反應(yīng)較少，骨髓抑制少見(jiàn)，僅有11%的患者出現(xiàn)≥3級(jí)血小板減少，僅有6%的患者出現(xiàn)≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，表明Tazemetostat與化療聯(lián)合治療SCLC的安全性是可控的[32]。重要的是，靶向EZH2抑制劑在SCLC中具有最小的藥物活性，在SCLC藥物臨床開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)盡早考慮聯(lián)合其他藥物進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

4.4 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑

高劑量的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是SCLC腦轉(zhuǎn)移和原發(fā)性腦腫瘤患者改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的選擇性藥物。盡管表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變型NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，較多NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者從TKI的治療中獲益，但EGFR突變型SCLC腦轉(zhuǎn)移患者對(duì)TKI的治療未見(jiàn)明顯的反應(yīng)性[35-36]。有研究顯示，與僅行EGFRTKI治療的EGFR突變型晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者相比，行EGFR-TKI聯(lián)合WBRT治療的患者的PFS明顯延長(zhǎng)[37]。CALGB 30504試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受舒尼替尼維持治療時(shí)，既往接受過(guò)PCI的廣泛期SCLC患者的PFS和OS長(zhǎng)于既往未接受過(guò)PCI的患者（P＜0.05）；舒尼替尼單藥治療SCLC腦轉(zhuǎn)移具有較高的活性，且其與PCI在SCLC腦轉(zhuǎn)移的治療中可能具有協(xié)同作用[38]。Wuthrick等[39]研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移具有較高的安全性，且臨床療效較好。有研究進(jìn)行了高靈敏度基因組分析，發(fā)現(xiàn)TKI可以作為靶向治療SCLC腦轉(zhuǎn)移的新途徑，對(duì)于SCLC腦轉(zhuǎn)移患者是一種可以期待的治療方式[40]。

5 免疫治療

通過(guò)阻斷程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）或程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從而增強(qiáng)特異性T淋巴細(xì)胞是廣泛期SCLC的一種治療途徑。PD-1/PDL1抑制劑單藥或以PD-1/PD-L1抑制劑為主的多藥聯(lián)合治療方案對(duì)SCLC具有較好的療效。CD274基因編碼SCLC中的PD-L1蛋白，其局部擴(kuò)增使PD-L1在部分SCLC中呈高表達(dá)[41]。SCLC對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性較高。有研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)化療相比，阿特珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合卡鉑和依托泊苷一線治療廣泛期SCLC可明顯延長(zhǎng)廣泛期SCLC患者的OS和PFS[42]。關(guān)于帕博利珠單抗（Pembrolizumab）聯(lián)合卡鉑和依托泊苷化療在初診廣泛期SCLC治療中療效和安全性的Ⅲ期臨床研究（KEYNOTE-604）正在進(jìn)行中。Ⅰ/Ⅱ期開(kāi)放研究（CheckMate 032）發(fā)現(xiàn)，納武單抗（Nivolumab）聯(lián)合易普利姆瑪（Ipilimumab）二線治療廣泛期SCLC具有較高的有效率和生存率，且不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)[43]。關(guān)于抗PD-1抗體帕博利珠單抗治療進(jìn)展性實(shí)體腫瘤安全性和有效性的臨床研究（KEYNOTE-028）結(jié)果顯示，接受帕博利珠單抗治療后，SCLC的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為29.2%，且藥物不良反應(yīng)可控[44]。其他免疫檢查點(diǎn)在SCLC中作用的研究（NCT03043599、NCT01450761和NCT02046733）也在開(kāi)展中。免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為了SCLC腦轉(zhuǎn)移治療新的突破口[45]。

6 小結(jié)與展望

如何提高SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存率是目前肺癌研究和治療領(lǐng)域的重點(diǎn)。PCI的早期療效值得肯定，但對(duì)術(shù)后SCLC和廣泛期SCLC的治療效果仍存在爭(zhēng)議。WBRT和SRS各有優(yōu)勢(shì)，二者結(jié)合能夠取得較好的療效，但在最佳的分割劑量方式方面仍然存在爭(zhēng)議，仍需進(jìn)一步研究。由于血-腦脊液屏障的存在，化療藥物在腦脊液中的濃度很低，對(duì)SCLC腦轉(zhuǎn)移的療效甚微。由于手術(shù)治療SCLC腦轉(zhuǎn)移存在諸多局限性和后遺癥，臨床開(kāi)展較少，對(duì)于實(shí)施手術(shù)的患者，術(shù)后常需聯(lián)合其他治療方式。目前，靶向治療仍然是治療惡性腫瘤的主要趨勢(shì)，盡管靶向治療在SCLC腦轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的成果較少，但SCLC中某些基因高突變率的發(fā)現(xiàn)，為SCLC腦轉(zhuǎn)移的靶向治療提供了重要依據(jù)；另外，腦轉(zhuǎn)移在其他腫瘤靶向治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展必將為SCLC腦轉(zhuǎn)移的靶向治療帶來(lái)啟發(fā)和思考。免疫治療為SCLC腦轉(zhuǎn)移的治療提供更多的選擇，但能否成為SCLC腦轉(zhuǎn)移的治療手段仍需進(jìn)一步研究。