鼻咽癌放療后認知功能改變的腦皮質(zhì)多特征分析

袁冬存 洪炎佳 黃穗喬 梁志瑩 李 兵 薛曉宇

鼻咽癌放療后的認知功能損傷是影響鼻咽癌患者遠期生存質(zhì)量的重要問題之一。以往的磁共振研究多著力于腦區(qū)及腦區(qū)間的功能改變，研究腦皮質(zhì)性狀改變并不多［1-3］。雖然多數(shù)的研究表明，在腦組織出現(xiàn)結構或組織學的改變之前，功能已發(fā)生改變，然而，功能的改變并不能完全揭示認知障礙產(chǎn)生的原因。隨著磁共振技術的發(fā)展，本組擬在全腦范圍內(nèi)，對包括皮質(zhì)表面積、灰質(zhì)體積、皮質(zhì)厚度等多種形態(tài)學指標進行測量分析，探討鼻咽癌放療后皮質(zhì)形態(tài)的改變情況，以期為鼻咽癌放療后腦皮質(zhì)影像學的改變提供更詳盡的數(shù)據(jù)，并為早期臨床干預提供幫助。

方 法

1.研究對象

本研究共納入研究對象76例，其中放療后認知障礙組（RT-CI組）20例，放療后無認知障礙組（RT-No-CI組）34例，未放療組（No-RT組）22例。RT-CI組共20例，其中男性12例，女性8例，年齡24～60歲，平均年齡45.9歲，受教育年限3～11年，平均7.95年，受照射劑量69.6～76Gy，平均72.14Gy。RT-No-CI組共34例，其中男性27例，女性7例，年齡22～59歲，平均年齡44.1歲，受教育年限2～16年，平均8.38年，受照射劑量26.8～80Gy，平均40.43Gy。No-RT組共22例，其中男性16例，女性6例，年齡29～60歲，平均年齡48.2歲，受教育年限4～15年，平均8.95年。腫瘤分期為T1N2M0～T4N3M0（UICC第7版）。所有被試均被告知檢查目的及試驗過程，簽署知情同意書后進行檢查。

2.數(shù)據(jù)采集

應用北京版蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）對所有被試進行整體認知功能評價，記錄各被試得分情況及測試時間。得分在26分以下（即25分或更低）提示認知障礙，其中受教育年限≤12年的被試可在所測得分數(shù)上多加一分算作總分。采用Philips Intera 3.0T超導MR成像掃描儀，頭部8通道相控陣線圈（SENSEHEAD-8）。囑被試仰臥位，頭部固定于矩陣頭線圈上，佩戴耳機，并囑咐患者保持頭部保持不動。行矢狀位3DT1WI序列掃描除外顱內(nèi)轉移病灶、原發(fā)腫瘤病灶或腦血管疾病后行靜息態(tài)功能磁共振掃描。囑咐被試在檢查時保持閉眼、放松、意識清醒狀態(tài)，避免進行系統(tǒng)性思考。3DFFE序列掃描參數(shù)：TR/TE/TI=1900ms/2.52ms/900ms，F(xiàn)A=9°，層厚1mm，間距0，矩陣256×256，共掃描176層。

3.數(shù)據(jù)處理

采用MRIcron軟件將原始圖像轉換為NIFTI格式，基于Matlab2010a平臺，采用SPM8及其VBM8軟件包進行數(shù)據(jù)處理，利用DARTEL對全腦結構進行VBM分析。步驟：①將三維腦圖像分割成白紙、灰質(zhì)及腦脊液三部分；②采用VBM8默認的高維DARTEL算法進行空間標準化和非線性調(diào)制；③將所有處理后圖像和制作模版配準至MNI空間中；④應用10mm三維高斯核卷積進行空間平滑，以減少個體大腦的差異及提高信噪比。采用哈佛大學麻省總醫(yī)院開發(fā)的Freesurfer軟件。首先進行頭動矯正，去除輕微頭動造成的影響。處理步驟包括：去除頭皮和顱骨，分割灰白質(zhì)，自動校正后，與標準腦模版進行配準，采用10mm的高斯平滑核（fullwidth halfmaximum，F(xiàn)WHM）進行平滑，重組皮質(zhì)。采用Freesurfer軟件，根據(jù)Desikan-Killiany Atlas圖譜將每半球腦皮質(zhì)分割成34個不同區(qū)域，計算受試者各腦區(qū)的皮質(zhì)特征（圖1）。

4.統(tǒng)計分析

結 果

1. 一般資料及MoCA得分情況

三組被試之間年齡（F=1.230，P=0.298）、性別（χ2=1.839，P=0.325）、教育年限（F=1.017，P=0.367）無顯著性差異；MoCA量表得分有顯著性差異（F=58.711，P=0.000），且RT-CI組較RTNo-CI組、No-RT組MoCA量表得分低，有統(tǒng)計學意義（P=0.000），RT-No-CI組較No-RT組MoCA量表得分低，有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。RT-CI組與RT-No-CI組放療時間有統(tǒng)計學差異（T=5.597，P=0.000）、放療總劑量有統(tǒng)計學差異（T=4.898，P=0.000）（表1）。

2. 基于VBM方法腦皮質(zhì)特征分析(圖1）

2.1 皮質(zhì)表面積：RT-CI組與No-RT組：左顳上回、左緣上回、左顳中回、右楔前葉及右顳上回皮質(zhì)表面積減少；RT-CI組vsRT-No-CI組：左顳

上回、左顳下回、右顳上回、右額上回及右顳中回皮質(zhì)表面積減少；RT-No-CI組vsNo-RT組：左緣上回及左梭狀回皮質(zhì)表面積增加。

表1 被試一般臨床資料及MoCA量表得分情況

圖1 各組被試間的腦皮質(zhì)特征改變區(qū)域。

2.2 灰質(zhì)體積：RT-CI組vsNo-RT組：左顳上回、左腦島、左楔前葉、右顳上回及右顳下回灰質(zhì)體積縮??；RT-CI組vsRT-No-CI組：左顳上回、右顳上回、右顳中回灰質(zhì)體積縮??；RT-No-CI組vsNo-RT組：左額上回灰質(zhì)體積縮小，左頂葉上回灰質(zhì)體積增大。

2.3 皮質(zhì)厚度：RT-CI組vsNo-RT組：左顳極、左腦島、右嗅皮質(zhì)及右顳上回皮質(zhì)厚度變??；RT-CI組vsRT-No-CI組：左顳極、左腦島及右顳上回皮質(zhì)厚度變??；RT-No-CI組vsNo-RT組：左中央前回、左顳上回、左額上回及右中央后回皮質(zhì)厚度變薄。

2.4 平均曲率：RT-CI組vsNo-RT組：左顳上回、左顳中回、右顳上回及右顳極曲率變大；RT-CI組vsRT-No-CI組：左顳上回、右顳極曲率變大，右海馬旁回曲率變?。籖T-No-CI組vsNo-RT組：右中央后回、右扣帶回峽部曲率變小。

討 論

本研究中，RT-No-CI患者MoCA量表得分較No-RT患者低，且具有統(tǒng)計學意義，提示RT-No-CI患者可能已經(jīng)存在腦損傷并影響到認知功能，只是不被患者本人或臨床醫(yī)生認識，上述患者也是我們重點關注的群體，目的是發(fā)現(xiàn)較為敏感或較高特異性影像學標志提示RT-No-CI患者已經(jīng)出現(xiàn)的影響認知功能的腦組織變化并給予早期臨床干預。

基于體素的形態(tài)學分析（voxel based morphometry，VBM）常用于藥物成癮及抑郁癥、癲癇及精神分裂癥患者的腦圖像分析中［4-7］，在鼻咽癌放療患者特別是出現(xiàn)認知障礙的鼻咽癌放療患者中的應用尚不多見。國內(nèi)邱士軍等對鼻咽癌放療后的患者根據(jù)放療時間進行分組并進行VBM研究，發(fā)現(xiàn)相比鼻咽癌未放療組，放療后0～6個月組雙側額葉、右側枕葉、左側頂葉、右側顳葉及左側小腦的灰質(zhì)體積明顯縮小，放療后6～12個月組雙側顳葉、雙側頂葉、右側額葉及左側小腦的灰質(zhì)體積明顯縮小，而放療后＞12個月組右側顳葉、雙側額葉及小腦的灰質(zhì)體積明顯縮?。?-10]，并推測灰質(zhì)體積的縮小可能與放療后一系列潛在的病理生理學機制有關：神經(jīng)或神經(jīng)膠質(zhì)細胞的增生或凋亡、細胞體積的變化、組織液與血液之間的物質(zhì)交換等。但上述研究并未將認知障礙作為一個重要的指標進行分類及研究。

本研究基于VBM方法，有如下發(fā)現(xiàn)。

（1）額葉：額葉曾被認為是無功能的沉默腦區(qū)，但近來發(fā)現(xiàn)額葉幾乎涉及所有的神經(jīng)心理功能，尤其是前額葉區(qū)域，在認知功能中扮演重要角色，被認為與警覺、認知及高級認知過程有關[11]。前額葉區(qū)域包括了眶額葉區(qū)域及前扣帶回，而前扣帶皮質(zhì)、背外側前額葉皮質(zhì)、額下回交界處、前島葉皮質(zhì)、后頂葉皮質(zhì)則構成了認知控制網(wǎng)絡。本研究中，RT-No-CI組出現(xiàn)了左額上回、左中央前回的皮質(zhì)厚度變薄，并出現(xiàn)左額上回灰質(zhì)體積的縮小。額上回與視覺認知功能相關[12]，中央前回則由前運動皮質(zhì)及輔助運動皮質(zhì)構成，主要參與運動學習、工作記憶等認知活動[13]；RT-No-CI組出現(xiàn)的皮質(zhì)形態(tài)學改變表明在尚未出現(xiàn)認知障礙之前，已有皮質(zhì)改變，這為臨床早期診斷提供了新思路。出乎意料的是，在RT-CI組患者中并未出現(xiàn)額葉的皮質(zhì)形態(tài)學改變，推測可能與腦皮質(zhì)損傷代償有關，也有可能與RT-CI組其他腦區(qū)，如顳葉皮質(zhì)的形態(tài)學改變較多，而致額葉改變相對較少有關。

（2）顳葉：顳葉被認為是鼻咽癌放療后受損最嚴重的腦區(qū)，其受損程度與放療后患者認知障礙癥狀密切相關［14］。本研究中，RT-No-CI組僅出現(xiàn)左顳上回的皮質(zhì)厚度變薄，顳上回是聽覺及聽覺聯(lián)合皮質(zhì)，顳上回的功能異常提示聽力的受損，放療時照射野最易直接傷及顳葉，放療后部分患者的聽力下降可以印證這一發(fā)現(xiàn)，同時顳上回還與記憶的短期存儲與再現(xiàn)有關。梭狀回也與視覺認知有關，而RT-No-CI組左梭狀回皮質(zhì)表面積增加提示可能存在著顳葉功能代償效應。RT-CI組患者的顳葉皮質(zhì)改變較多，包括了顳上回、顳中回、顳下回、顳極及嗅皮質(zhì)。其中，右顳上回的皮質(zhì)表面積、灰質(zhì)體積及皮質(zhì)厚度均減少，提示了右顳上回在認知障礙進展中扮演的重要作用，我們知道顳上回是聽覺及聽覺聯(lián)合皮質(zhì)，顳上回的灰質(zhì)異常提示聽力的受損，放療時照射野最易直接傷及顳葉，放療后部分患者的聽力下降可以印證這一表現(xiàn)；同時，顳上回還與記憶的短期存儲與再現(xiàn)有關。以往的研究認為顳中回與舌回、枕中回共同參與了視覺處理相關皮質(zhì)的構成，并影響視覺運動及語義識別速度［15］，且顳下回被認為是第三極視覺聯(lián)合皮質(zhì)［13］，放療后認知障礙患者出現(xiàn)的空間感降低即與視覺認知障礙有關。而顳極及嗅皮質(zhì)皮質(zhì)厚度變薄則可能反映認知和記憶功能受損。

（3）頂、枕葉：RT-No-CI組出現(xiàn)右中央后回皮質(zhì)厚度變薄，鑒于越來越多的腦功能研究表明中央后回的功能可能不局限于接受軀體痛、溫、觸覺沖動并形成感覺，且與注意力有關［16-17］，放療后可能對患者的注意力產(chǎn)生影響。RT-No-CI組左緣上回皮質(zhì)表面積及左頂葉上回灰質(zhì)體積減少，緣上回及角回屬于頂下小葉的一部分，在語言認知扮演著重要角色。另外，本研究中，RT-CI出現(xiàn)了左、右楔前葉的灰質(zhì)體積及皮質(zhì)表面積減少。楔前葉是默認網(wǎng)絡的重要節(jié)點，而同時，上文提及的顳下回也包括在默認網(wǎng)絡里，默認網(wǎng)絡包括了前扣帶回、后扣帶回、楔葉、楔前葉、前額葉內(nèi)側、顳下回及雙側頂下小葉，相關研究證明［18-19］，默認網(wǎng)絡主要用于維持大腦對內(nèi)外環(huán)境的警覺監(jiān)測，但與認知評價及情景記憶也有相當密切的關系。

（4）腦島：腦島位于基底節(jié)區(qū)，在認知環(huán)路中扮演重要角色[20]，RT-CI組出現(xiàn)了左腦島皮質(zhì)厚度及灰質(zhì)體積的減少，提示了腦島區(qū)細胞凋亡在認知障礙中起到一定作用。

值得注意的是，與No-RT組對比，RT-No-CI組的皮質(zhì)表現(xiàn)出了較多的正性改變，推測可能與代償機制相關，這可以給我們的臨床工作提供一些有益提示，即利用皮質(zhì)改變腦區(qū)提示放療后患者早期認知障礙可能，并及時以給予臨床干預，以期提高鼻咽癌放療患者生存質(zhì)量。

本研究是橫向性研究，且沒有進行MoCA量表評分與皮質(zhì)特征的相關性研究，具有一定的局限性；另有研究提示化療使得皮質(zhì)體積減少[21]，這也有可能對研究結果產(chǎn)生影響。