Chemerin因子水平與缺血性腦血管疾病發(fā)展進(jìn)程的相關(guān)性

王麗軒 賈建普 張樂(lè)國(guó) 趙澤宇

滄州市中心醫(yī)院腦科醫(yī)院神內(nèi)二科，河北滄州 061001

缺血性腦血管?。╥schemic cerebrovascular disease，ICVD）包括短暫性腦缺血發(fā)作、進(jìn)展性卒中、腔隙梗死等，是臨床常見(jiàn)的腦缺血性疾病，約占全部腦卒中的70%，其病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的局部腦組織缺血壞死[1]。作為ICVD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)字減影血管造影（Digital subtraction angiography，DSA）雖然能夠清晰顯示顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄程度、為病情評(píng)估提供可靠參考，但作為一種有創(chuàng)檢查，其重復(fù)性、可推廣性受到一定限制，CTA、MRA的臨床應(yīng)用也受到限制[2]。最新研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞因子Chemerin與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性病變的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性；亦有學(xué)者指出，急性缺血性腦卒中患者血清Chemerin水平明顯高于健康人群[3-4]。因此，Chemerin因子水平有望為ICVD發(fā)展進(jìn)程的評(píng)估提供一定參考。為驗(yàn)證這一假設(shè)，此次研究選取155例ICVD患者及50名健康體檢者進(jìn)行了對(duì)照分析，現(xiàn)將研究方法與結(jié)論予以總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2014年3月至2018年3月收治的155例ICVD患者及同期50名健康體檢者納入此次前瞻性對(duì)照研究。ICVD患者納入標(biāo)準(zhǔn)：DSA檢查發(fā)現(xiàn)腦動(dòng)脈狹窄，ICVD診斷明確[5]；健康體檢者納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)全面體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像檢查明確身體狀態(tài)良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并心源性、動(dòng)脈炎、血液病、腫瘤、腦血管畸形或動(dòng)脈瘤；2）合并梗死后出血或出血性腦卒中；3）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙；4）合并自身免疫性疾病或應(yīng)用炎癥抑制性藥物；5）入組前1個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重感染性或慢性炎癥性疾病史。

155例ICVD患者中，男88例，女67例，年齡 52～77歲，平均（60.35±11.26）歲；50名健康體檢者中，男29名，女21名，年齡49～75歲，平均（59.44±12.33）歲。ICVD患者與健康體檢者性別比例、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲取我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)許可，受試者均知情同意并簽署書(shū)面協(xié)議。

1.2 研究方法

1.2.1 DSA檢查及分組方法 ICVD患者均接受DSA檢查，由同組放射科醫(yī)師完成顱內(nèi)動(dòng)脈、顱外動(dòng)脈檢查，其中，顱內(nèi)動(dòng)脈包括頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦中動(dòng)脈M1段、椎動(dòng)脈顱內(nèi)段及基底動(dòng)脈，顱外動(dòng)脈包括頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、椎動(dòng)脈顱外段及鎖骨下動(dòng)脈。

參照北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)試驗(yàn)法計(jì)算血管狹窄率[6]：血管狹窄率=（狹窄遠(yuǎn)段正常頸內(nèi)動(dòng)脈管徑-殘余管徑）/狹窄遠(yuǎn)段正常頸內(nèi)動(dòng)脈管徑×100%。根據(jù)DSA檢查結(jié)果，將血管狹窄率＜50%者納入輕度狹窄組，將血管狹窄率≥50%者納入中重度狹窄組。此外，將健康體檢者作為對(duì)照組。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 測(cè)定三組受試者清晨收縮壓（SBP）及舒張壓（DBP）。

抽取其晨起空腹肘靜脈血4 mL，室溫靜置1 h，以3000 r/min離心，分離血清，分裝保存于-70℃冰箱內(nèi)待檢。使用7600型全自動(dòng)生化分析儀（瑞士Roche公司）對(duì)其血脂水平及空腹血糖（FPG）進(jìn)行檢測(cè)，血脂檢測(cè)指標(biāo)包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；使用免疫比濁法對(duì)其血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平進(jìn)行檢測(cè)；使用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)其血清Chemerin因子水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 分析方法

比較輕度狹窄組、中重度狹窄組及對(duì)照組血壓、血糖、血脂、CRP及Chemerin因子水平差異，運(yùn)用Pearson法，計(jì)算Chemerin因子水平與各項(xiàng)其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的相關(guān)性。此外，使用受試者工作特征曲線（ROC），分析Chemerin因子水平評(píng)估動(dòng)脈中重度狹窄的截?cái)嘀导办`敏度、特異性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0進(jìn)行分析，性別以（n）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，SBP、FPG、Chemerin因子水平等計(jì)量資料以（x±s）表示，并采用t檢驗(yàn)或F檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson法，評(píng)估效能分析以ROC曲線為參考，當(dāng)P＜0.05時(shí)，可認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分組情況

155例ICVD患者中，84例動(dòng)脈狹窄率＜50%，納入輕度狹窄組，其余71例動(dòng)脈狹窄率≥50%，納入中重度狹窄組。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

對(duì)照組、輕度狹窄組、中重度狹窄組SBP、TG、LDL-C、CRP及Chemerin因子水平依次升高，HDL-C水平依次降低。輕度狹窄組、中重度狹窄組Chemerin因子、CRP、LDL-C、TG與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中重度狹窄組Chemerin因子、CRP、LDL-C、TG、HDL-C、SBP與輕度狹窄組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組受試者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（±s）

表1 三組受試者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與輕度狹窄組比較，#P＜0.05

中重度狹窄組（n=71）SBP（mmHg） 125.88±12.36 126.71±10.95 150.88±12.47*#DBP（mmHg） 77.86±10.25 79.04±11.34 80.85±12.05 FPG（mmol/L） 5.19±0.43 5.66±0.49 5.81±0.59 TC（mmol/L） 4.46±0.72 4.83±0.91 4.99±0.82 TG（mmol/L） 1.22±0.31 1.89±0.56* 2.14±0.42*#HDL-C（mmol/L） 1.43±0.31 1.35±0.33 1.09±0.15*#LDL-C（mmol/L） 2.36±0.58 2.89±0.71* 3.96±0.92*#CRP（mg/L） 4.36±0.87 8.33±0.92* 10.51±2.04*#Chemerin因子（ng/mL） 77.25±8.36 90.91±16.72*110.34±15.88*#指標(biāo) 對(duì)照組（n=50）輕度狹窄組（n=84）

2.3 相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析示，血清Chemerin因子水平與SBP、LDL-C、CRP呈正相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 血清Chemerin因子水平與其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 評(píng)估效能分析

ROC曲線示，以血清Chemerin因子≥95.03 ng/mL判斷動(dòng)脈中重度狹窄的曲線下面積為0.761，其靈敏度、特異性分別為76.15%、70.39%（P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 血清Chemerin因子水平評(píng)估ICVD患者動(dòng)脈狹窄程度的ROC曲線

3 討論

目前臨床關(guān)于ICVD發(fā)病機(jī)制尚無(wú)全面闡釋，但動(dòng)脈粥樣硬化為其病理基礎(chǔ)的觀點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)可，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激扮演了重要角色，故多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，炎性因子對(duì)于ICVD的臨床診療、危險(xiǎn)分層及預(yù)后預(yù)測(cè)均有著重要參考意義[7-8]。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為脂肪組織僅具有能量?jī)?chǔ)存與釋放功能，最新研究則發(fā)現(xiàn)，脂肪組織還具有內(nèi)分泌功能，如合成并分泌若干種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素類物質(zhì)等，均被稱作脂肪細(xì)胞因子[9]。

Chemerin是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，由脂肪細(xì)胞分泌，在白色脂肪組織中高表達(dá)，主要發(fā)揮促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、控制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等功能，多項(xiàng)臨床研究表明，Chemerin因子與動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展密切相關(guān)，其機(jī)制主要包括：1）Chemerin因子可促進(jìn)脂肪細(xì)胞生成，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗等[10]；2）以腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6為代表的重要致炎因子可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞Chemerin受體表達(dá)[11]；3）Chemerin因子具有誘導(dǎo)單核細(xì)胞能力，能夠上調(diào)單核細(xì)胞粘附分子表達(dá)水平，促進(jìn)單核細(xì)胞在血管內(nèi)皮下大量聚集[12]。上述機(jī)制均可造成脂代謝異常、炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展，且與動(dòng)脈粥樣硬化相互促進(jìn)，共同導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄與不穩(wěn)定斑塊進(jìn)展[14]。本研究結(jié)果顯示，與健康體檢者相比，ICVD患者不僅血清Chemerin因子水平大幅升高，也伴隨著血壓、血脂水平及CRP濃度的變化，且重度狹窄組變化更為明顯，印證了上述結(jié)論。

在本次研究進(jìn)行的相關(guān)性分析顯示，Chemerin因子水平與血清CRP濃度呈正相關(guān)，而作為一種由肝臟分泌的急性時(shí)相蛋白，CRP可直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血漿纖溶酶原激活抑制物1 mRNA及其蛋白表達(dá)，并誘導(dǎo)其活性上升，同時(shí)抑制擴(kuò)血管物質(zhì)氧化亞氮合酶的表達(dá)和氧化亞氮的釋放，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[15-16]。因此，ICVD患者大幅上升的血清Chemerin因子水平意味著動(dòng)脈粥樣硬化的加劇與動(dòng)脈狹窄程度的增加。同時(shí)，ICVD發(fā)生時(shí)，儲(chǔ)存Chemerin因子的血小板活化、多種絲氨酸酶類在缺血損傷時(shí)激活，也可造成循環(huán)中Chemerin因子水平升高與活性增強(qiáng)[17]。本組患者以血清Chemerin因子≥95.03 ng/mL判斷動(dòng)脈中重度狹窄的曲線下面積為0.761，其靈敏度、特異性分別為76.15%、70.39%，Chemerin因子水平在ICVD病情評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)中的重要參考價(jià)值。

除此之外，有研究表明，Chemerin因子水平的上升伴隨著高同型半胱氨酸血癥（HHcy）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加，而HHcy已被證實(shí)與ICVD發(fā)病進(jìn)程密切相關(guān)[18]。基于上述研究結(jié)果，在今后的臨床研究中，全面了解Chemerin因子在ICVD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的作用，對(duì)于指導(dǎo)臨床分層與靶向治療有著積極意義，值得進(jìn)一步關(guān)注。

綜上所述，ICVD患者血清Chemerin因子水平明顯升高且與血脂、血壓、炎性反應(yīng)密切相關(guān)，而監(jiān)測(cè)患者血清Chemerin因子水平變化能夠了解疾病發(fā)展進(jìn)程，為臨床診治、病情評(píng)估與預(yù)后預(yù)測(cè)提供可靠參考。