我們都是鑲嵌人

袁越

一個(gè)普通身材的成年人是由40萬億～60萬億個(gè)細(xì)胞組成的，這些細(xì)胞全都來自同一個(gè)受精卵，并在細(xì)胞分裂的過程中逐步分化，變成了不同的組織和器官。所幸萬變不離其宗，這幾十萬億個(gè)細(xì)胞雖然形態(tài)不同，功能也各異，但基因組都是一樣的，所以這些細(xì)胞“心很齊”，甘愿為一個(gè)共同的目標(biāo)而犧牲自己的私利。

以上是老教科書里的觀點(diǎn)，最新的研究發(fā)現(xiàn)，事實(shí)很可能遠(yuǎn)比這個(gè)美好的愿景復(fù)雜得多。美國(guó)麻省總醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)生物學(xué)家蓋德？蓋茨（Gad Getz）博士在2019年6月7日出版的《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表了一篇論文，指出每個(gè)人身體里的細(xì)胞基因組都是千差萬別的，我們都是基因?qū)用嫔系蔫偳度耍⊿omatic Mosaicism）。

類似的研究以前就有人做過，但用的是基因組測(cè)序這個(gè)“笨辦法”。此法準(zhǔn)確性雖然很高，但成本也很高，導(dǎo)致樣本范圍不夠廣。這次蓋茨博士另辟蹊徑，用每個(gè)細(xì)胞的RNA序列去倒推DNA序列。這個(gè)方法雖然限制性比較大，好在成本低廉，可以一次性研究好多個(gè)細(xì)胞樣本，范圍足夠廣。

蓋茨博士用這個(gè)方法研究了6700個(gè)細(xì)胞的RNA序列，來自大約500名個(gè)體的29個(gè)不同的人體組織，是迄今為止規(guī)模最大的鑲嵌體研究。結(jié)果顯示，人類細(xì)胞的基因組花樣繁多，彼此之間各不相同，是一個(gè)典型的鑲嵌體，其鑲嵌程度和細(xì)胞分裂的強(qiáng)度，以及是否和環(huán)境直接接觸有關(guān)。比如皮膚和食道內(nèi)壁的細(xì)胞分裂次數(shù)相當(dāng)頻繁，這些地方的細(xì)胞鑲嵌程度就要高一些。再比如，肺部組織和環(huán)境直接接觸，因此肺細(xì)胞的鑲嵌程度也要比其他組織高。

這個(gè)結(jié)果并不令人驚訝。因?yàn)镈NA復(fù)制時(shí)偶爾會(huì)出差錯(cuò)，環(huán)境中的誘變因素（比如紫外線照射和吸煙）也會(huì)增加DNA突變頻率，如果一個(gè)細(xì)胞的DNA復(fù)制出了差錯(cuò)，而這個(gè)細(xì)胞又繼續(xù)復(fù)制下去的話，就會(huì)生出一群新的細(xì)胞，其基因組和原來的有所不同，這就是鑲嵌現(xiàn)象的來源。

令人驚訝的是這種情況發(fā)生的概率遠(yuǎn)比過去估計(jì)的要大很多，幾乎所有的人體組織都是鑲嵌體。而這，就是癌癥的起源。

眾所周知，如果某個(gè)基因突變導(dǎo)致細(xì)胞分裂失控，其結(jié)果就是腫瘤。好在人體早就防到了這一招，進(jìn)化出了一套監(jiān)控系統(tǒng)，一旦發(fā)現(xiàn)細(xì)胞有異樣，立即出手將其殺死。問題在于，這套監(jiān)控系統(tǒng)有時(shí)會(huì)失靈，癌癥就是這么得的。

目前來看，導(dǎo)致監(jiān)控系統(tǒng)失靈的最大因素就是年齡，這就是為什么癌癥發(fā)病率和年齡強(qiáng)相關(guān)的原因。這里所說的年齡通常指的是戶口本上的年齡，但實(shí)際上人體內(nèi)的每一個(gè)細(xì)胞的年齡都是不同的，因?yàn)橛行┘?xì)胞從來不分裂，它們的壽命和人的實(shí)際年齡一樣長(zhǎng)。另一些細(xì)胞則一直在分裂，它們的年齡就要比人的實(shí)際年齡小很多。

那么，有沒有辦法測(cè)出單個(gè)細(xì)胞的實(shí)際年齡呢？美國(guó)索爾克研究所（Salk Institute）的馬?。亢諠蔂枺∕artin Hetzer）博士決定研究一下這個(gè)問題。他和同事們發(fā)明了一套雜交成像法（MIMS-EM），配合以適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記，就可以測(cè)出動(dòng)物體內(nèi)任何一個(gè)細(xì)胞的年齡。

為了驗(yàn)證這套方法的準(zhǔn)確性，研究人員先測(cè)了測(cè)小鼠的腦細(xì)胞。已知哺乳動(dòng)物的大部分腦細(xì)胞自生下來之后便不再分裂了，所以腦神經(jīng)元的年齡和該動(dòng)物的實(shí)際年齡應(yīng)該是一樣的。實(shí)測(cè)結(jié)果表明這套方法是可靠的，測(cè)出來的小鼠腦神經(jīng)元年齡與小鼠的實(shí)際年齡完全一樣。

接下來，研究人員運(yùn)用這套方法測(cè)量了小鼠的肝臟和胰腺。這兩個(gè)器官此前都被認(rèn)為是一直不斷地在更新的，它們的細(xì)胞理應(yīng)都很年輕才對(duì)。但測(cè)量結(jié)果讓科學(xué)家們大吃一驚，這兩個(gè)器官內(nèi)都能發(fā)現(xiàn)很多年齡和小鼠一樣大的細(xì)胞，說明這些細(xì)胞從小鼠生下來開始就不再更新了，而是一直活著。

赫澤爾博士將研究結(jié)果寫成論文，發(fā)表在2019年6月6日出版的《細(xì)胞新陳代謝》（Cell Metabolism）雜志上。這個(gè)結(jié)果說明哺乳動(dòng)物細(xì)胞的復(fù)雜性遠(yuǎn)比此前想象的要大很多，很多細(xì)胞看上去一模一樣，功能也差不多，但年齡卻相差極大，這就是細(xì)胞的“年齡鑲嵌”（Age Mosaicism）現(xiàn)象。此前只在低等生物中發(fā)現(xiàn)過這一現(xiàn)象，如今在小鼠這樣的高等生物中也發(fā)現(xiàn)了，說明這是生物界的常態(tài)，我們不但在基因?qū)用嫔隙际氰偳度?，在年齡層面上也是。

從新陳代謝的角度來看，一個(gè)細(xì)胞的健康狀況和它的年齡沒有必然聯(lián)系。壯年哺乳動(dòng)物的腦神經(jīng)元雖然年齡已經(jīng)很大了，但其新陳代謝的狀態(tài)和年輕時(shí)差不多，因?yàn)檫@些細(xì)胞內(nèi)有很多抗衰老調(diào)控程序，負(fù)責(zé)維持細(xì)胞的健康水平，延緩衰老的速度。

已知哺乳動(dòng)物體內(nèi)有兩套非常重要的抗衰老調(diào)控程序，一套叫做雷帕霉素靶蛋白系統(tǒng)（mTOR），另一套叫做線粒體活性氧蛋白系統(tǒng)（ROS），兩套系統(tǒng)合起來可以解釋2/3的衰老指標(biāo)變化。

美國(guó)邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院的克萊斯？瓦萊斯塔德（Claes Wahlestedt）博士決定研究一下這兩套調(diào)控程序的運(yùn)行模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它們?cè)?0多歲之前一直非?；钴S，一旦過了這個(gè)年齡段便會(huì)停止運(yùn)行，不再保護(hù)我們了。

“人類的壽命在哺乳動(dòng)物當(dāng)中算是相當(dāng)長(zhǎng)的，原因就是我們的抗衰老分子調(diào)控程序非常復(fù)雜，這一點(diǎn)和人類相對(duì)復(fù)雜的基因組有關(guān)，說明我們的長(zhǎng)壽是進(jìn)化的結(jié)果?！蓖呷R斯塔德博士解釋說：“但是，這套程序在50多歲之后就會(huì)自動(dòng)關(guān)閉，說明進(jìn)化本不希望我們活過50歲?！?/p>

瓦萊斯塔德博士將實(shí)驗(yàn)結(jié)果寫成論文，發(fā)表在2019年6月6日出版的《衰老細(xì)胞》（Aging Cell）雜志上。這篇論文得出的結(jié)論聽上去很令人沮喪，但從進(jìn)化的角度來看則是很有道理的。生命的基本單位是細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞的最大使命就是分裂，好讓自己的基因一代一代傳下去。多細(xì)胞生命的出現(xiàn)是進(jìn)化史上的一個(gè)大事件，“自私”的細(xì)胞們首次決定團(tuán)結(jié)起來，為了集體的利益克制自己的私心，就像一個(gè)國(guó)家一樣。

問題在于，每個(gè)細(xì)胞都有自己的“司令部”（基因），所以每個(gè)細(xì)胞本質(zhì)上都是獨(dú)立的個(gè)體，是由不同基因、不同年齡的細(xì)胞組成的鑲嵌體，和一個(gè)國(guó)家并無差別。年輕的時(shí)候，為了整體的繁衍，每個(gè)細(xì)胞都遵守紀(jì)律，甘愿犧牲小我，成全大我。監(jiān)控系統(tǒng)也盡職盡責(zé)，把所有不安定因素都消滅在搖籃里。一旦繁殖成功，也就是人過中年，這種使命感就不存在了。于是，細(xì)胞們的私心就開始膨脹，團(tuán)結(jié)的氣氛蕩然無存，監(jiān)控系統(tǒng)也開始老化，漏洞百出，最后的結(jié)局就是死亡。

好在此時(shí)新的個(gè)體已經(jīng)長(zhǎng)大，老一代的死亡正好給新一代騰出了地方，生命就是這樣一代一代走到今天的。明白了這個(gè)道理，你就不會(huì)害怕死亡了，因?yàn)槲覀儽緛砭褪氰偳度?，死亡才是我們的終極命運(yùn)。