艾滋病新療法，聽(tīng)上去很美

張?zhí)锟?/p>

《自然-通訊》最新上線了一篇艾滋病研究領(lǐng)域的重磅論文?？茖W(xué)家們開(kāi)發(fā)了一種聯(lián)合療法，將持續(xù)遞送抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的給藥系統(tǒng)與CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)相配合，清除了部分小鼠整合到人細(xì)胞中的HIV病毒。這“標(biāo)志著在開(kāi)發(fā)新療法，治愈人類HIV感染的路上，邁出了關(guān)鍵一步”。

這“關(guān)鍵一步”并非是說(shuō)人類離征服艾滋病只有一步之遙，而是可能探索到了新的方向，說(shuō)不定以后的路更長(zhǎng)。

艾滋病治療的最大難處是，HIV在進(jìn)入人體免疫T細(xì)胞進(jìn)而削弱人體的免疫系統(tǒng)之時(shí)，還會(huì)把自身的DNA序列整合到免疫細(xì)胞的基因組中，或者藏匿于人體的多種部位。如果能完全清除人免疫細(xì)胞中整合進(jìn)去的HIV，才算得上是根治或治愈了艾滋病。

根據(jù)這篇論文的描述，研究人員采用了兩種治療方式。一是美國(guó)內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心與坦普爾大學(xué)劉易斯？卡茨醫(yī)學(xué)院的研究人員，研發(fā)了一種長(zhǎng)效緩釋抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物（ART），將改良過(guò)的抗病毒藥物分子包裝在納米顆粒中，由納米顆粒將藥物送入HIV的藏身之處。這種給藥方式可以在數(shù)周內(nèi)緩慢釋放藥物，能較長(zhǎng)時(shí)間地抑制病毒活性。

第二種方法是，美國(guó)天普大學(xué)的研究人員，用基因剪刀CRISPR-Cas9，進(jìn)入HIV入侵的T細(xì)胞內(nèi)，“剪去”HIV的DNA片段。經(jīng)過(guò)ART療法的緩慢抑制，HIV病毒復(fù)制已經(jīng)處于較低水平，這時(shí)再啟用CRISPR-Cas9，發(fā)揮剪除HIV的作用。這是一種聯(lián)合療法。

這種聯(lián)合療法對(duì)13只確認(rèn)感染了HIV的小鼠施用5周后，檢測(cè)了小鼠的血液、淋巴組織、骨髓和腦組織。結(jié)果顯示，接受聯(lián)合療法的小鼠，近1/3沒(méi)有檢測(cè)到HIV，可以被認(rèn)為小鼠細(xì)胞和組織里的HIV被完全清除。

雖然不是所有小鼠體內(nèi)的HIV都被清除，但這也是一項(xiàng)非常了不起的成果。有了這個(gè)結(jié)果，研究人員也希望能獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，在2020年對(duì)人進(jìn)行臨床1期試驗(yàn)。

盡管如此，這只能說(shuō)是一種有限的進(jìn)步，因?yàn)?，HIV有較好的藏匿之道，甚至能裝死，躲過(guò)藥物對(duì)其的殺傷，以及避開(kāi)檢測(cè)。

此前，全球經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的艾滋病治愈病例只有一例，即“柏林病人”蒂莫西？布朗（Timothy Brown）。他在2007年接受了有CCR5Δ32突變基因的骨髓移植后，迄今未在體內(nèi)檢測(cè)出HIV，證明他的艾滋病的確治愈了。

美國(guó)的兩名“波士頓病人”也接受了類似“柏林病人”的骨髓移植療法8個(gè)月后，并且停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物后幾周，體內(nèi)的HIV消失了。

但是，其中一名停藥12周的病人，突然又檢測(cè)出HIV。另一名病人也在停藥32周后發(fā)現(xiàn)HIV回歸。由此，研究人員推測(cè)，由于移植的供者骨髓沒(méi)有CCR5Δ32突變基因，因而不能抗御HIV，一旦停藥較長(zhǎng)時(shí)間，隱藏于患者體內(nèi)的HIV又會(huì)死灰復(fù)燃，重新興風(fēng)作浪。

同樣的問(wèn)題出現(xiàn)在“密西西比病人”身上。2011年，美國(guó)約翰？霍普金斯兒童醫(yī)療中心的醫(yī)護(hù)人員，對(duì)一名HIV感染女?huà)耄笅氪怪眰鞑?dǎo)致的，稱“密西西比病人”）在出生后29天就進(jìn)行了雞尾酒療法（抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物），一直治療了18個(gè)月，然后檢測(cè)其體內(nèi)的HIV為陰性。醫(yī)護(hù)人員對(duì)其停止治療后10個(gè)月，仍未在體內(nèi)查到HIV。因此，在2013年，醫(yī)護(hù)人員宣布功能性治愈了這位“密西西比病人”。但是，2014年7月，對(duì)“密西西比病人”檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HIV卷土重來(lái)。

后來(lái)的研究結(jié)果揭開(kāi)了其中的奧秘。HIV可以休眠和潛伏，而且可以潛伏到大腸和淋巴結(jié)的深處，還可以把自身整合進(jìn)T細(xì)胞中。在發(fā)現(xiàn)有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物抑制它們時(shí)，它們會(huì)停止復(fù)制自身的DNA，像動(dòng)物冬眠一樣裝死。如果這時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，是不會(huì)查到它們的活性的。這樣就誤導(dǎo)了醫(yī)生，以為HIV已被清除了。

因此，現(xiàn)階段美國(guó)研究人員在小鼠細(xì)胞中只清除了約1/3的HIV的DNA序列，并不意味著完全清除了HIV。即便這一聯(lián)合療法有效，也還要繼續(xù)提高基因剪刀剪除HIV的效果。如果能百分之百剪除HIV，或清除90%以上的HIV，再加上抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，或許能治愈艾滋病。

冷靜而客觀地看，美國(guó)這項(xiàng)研究的最大價(jià)值不在于是否明確了可以治愈艾滋病，而是從1983年首次在美國(guó)確認(rèn)艾滋病以來(lái)，提出了最有可能征服艾滋病的思路，也就是對(duì)這種復(fù)雜的疾病不可能靠單一的手段就能戰(zhàn)勝，而是需要打“組合拳”：藥物、技術(shù)和疫苗，一個(gè)都不能少。現(xiàn)在能看到的是，美國(guó)研究人員既采用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物療法，又采用了基因剪刀這種全新的基因療法，向治愈艾滋病的路上，邁出了關(guān)鍵一步。

而且，藥物、技術(shù)和疫苗無(wú)論哪一種，也都不是簡(jiǎn)單的事情，任何一種都有無(wú)數(shù)可能、無(wú)數(shù)路徑和方法。以技術(shù)而言，還包括骨髓移植治療，即便是基因療法，也有很多種方式。但是，只要是經(jīng)過(guò)探索，就可能獲得經(jīng)驗(yàn)，至少能從試錯(cuò)中得到啟示，可以探尋新的療法和改良現(xiàn)有的療法。

從走過(guò)的道路可以看到，骨髓移植治療艾滋病獲得了“無(wú)心插柳柳成蔭”的效果，主要是體現(xiàn)在“柏林病人”身上。而且，從隨后的骨髓移植療法也領(lǐng)悟到，如果不能移植有CCR5Δ32突變基因供者的骨髓，還是難以治愈艾滋病。進(jìn)一步看，骨髓移植對(duì)一般的HIV感染者和艾滋病病人來(lái)說(shuō)，除了配型困難（HLA配型）外，也極為昂貴，難以成為普通人能承受得起的常規(guī)療法。

在這個(gè)思路的提示下，研究者也曾大膽嘗試從病人體內(nèi)取出一些細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)，把變異的CCR5基因引入病人的細(xì)胞，再把這些細(xì)胞培養(yǎng)成具有抗HIV能力的細(xì)胞，最后回輸病人體內(nèi)。如果這些能抗HIV的具有CCR5Δ32突變基因的細(xì)胞在病人體內(nèi)存活，進(jìn)而不斷繁殖構(gòu)建，成為新的細(xì)胞群并替代原來(lái)的無(wú)CCR5Δ32突變基因的細(xì)胞，就有可能像“柏林病人”那樣獲得治愈。

如果疫苗研發(fā)上有所突破，加之技術(shù)和藥物手段共同上陣，征服艾滋病指日可待。不過(guò)，即便疫苗和基因療法目前還不能成為常規(guī)療法，今天的藥物也已經(jīng)能夠承擔(dān)控制艾滋病的重任了。僅憑抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物療法，只要終生服用，可以讓HIV感染者和艾滋病患者活到正常人的壽命，達(dá)70歲左右。