新加附子湯加減治療帕金森病睡眠障礙臨床研究

章林， 杜少輝， 楊珣， 楊嘉敏

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院老年病科，廣東深圳 518033）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，常以漸進(jìn)性運(yùn)動障礙和諸多非運(yùn)動障礙為主要表現(xiàn)。帕金森病睡眠障礙（Parkinson’s disease sleep disorder，PDSD）是PD的重要非運(yùn)動障礙表現(xiàn)之一，約占60%～98%[1]，其中以失眠最為常見[2]，以及由此引發(fā)的夜間低氧血癥、日間嗜睡、倦怠乏力等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。PD的治療目前以補(bǔ)充多巴胺為主，其劑量、使用時(shí)間與睡眠質(zhì)量有明顯關(guān)系，大劑量、長期使用可誘發(fā)睡眠障礙或降低睡眠質(zhì)量[3]。近年來，我們采用導(dǎo)師杜少輝教授經(jīng)驗(yàn)方新加附子湯治療PDSD，取得較好療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取在深圳市中醫(yī)院老年病科就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PDSD患者62例為研究對象。采用奇偶數(shù)的隨機(jī)分組方法，將62例患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各31例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) PD的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組2016年制定的《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]；睡眠障礙的診斷：存在睡眠障礙的主訴，具體可表現(xiàn)為患者入睡時(shí)間＞1 h、或夜間睡眠時(shí)間＜6 h、或每晚至少醒來1次。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②存在睡眠障礙表現(xiàn)；③年齡在40～75歲之間；④知情并同意參加本研究的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②依從性差，不能按時(shí)服藥的患者；③合并甲亢、腦部腫瘤、焦慮等其他引起睡眠障礙的疾病患者；④存在嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙等無法完成量表的患者；⑤合并嚴(yán)重重要臟器疾病或惡性腫瘤的患者；⑥屬于臨終關(guān)懷的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予多巴絲肼片治療。用法：多巴絲肼片（商品名：美多芭，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，批號：SH3551，規(guī)格：0.25 g/片），口服，每次0.5片，每天2～4次，療程12周。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合新加附子湯加減治療。藥物組成：附子15～30 g（劑量由少及多，先煎2 h，煎至不麻口），桂枝30 g，白術(shù)30 g，淫羊藿15 g，制巴戟天20 g，燙狗脊30 g，續(xù)斷15 g，烏藥15 g，炮姜30 g，葛根30 g，川芎15 g，羌活15 g，甘草5 g。隨證加減：伴有四肢麻木者加雞血藤、首烏藤；伴有四肢拘急者加木瓜、山茱萸、白芍；肌強(qiáng)直者重用葛根；便秘（大便干結(jié)）者加生地黃、桃仁、杏仁；大便不干結(jié)而排便無力者加黃芪；口苦口臭，右脈洪大而促者加石膏；左脈弦而有力者加黃芩；尺脈浮者加黃柏；脈細(xì)者加阿膠、枸杞子、菊花、桑葉；運(yùn)動遲緩，右關(guān)脈弱者重用白術(shù)；尺脈弱者加鹿角霜。每日1劑，療程12周。

1.4 觀察指標(biāo) 2組患者均分別于治療前和治療4周、12周后采用以下量表對患者進(jìn)行療效評定：①帕金森病睡眠量表（PDSS）：評估患者睡眠障礙程度；②愛潑沃斯嗜睡量表（ESS）：評估患者白天嗜睡程度[5]；③統(tǒng)一帕金森病評定量表Ⅲ部分（UPDRS-Ⅲ）：評估患者運(yùn)動障礙的程度。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間及治療前后比較采用t/t’檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線資料比較 治療組31例患者中，男17例，女14例；年齡40～75歲，平均年齡（60.74±9.21）歲；平均病程（5.58±2.20）年；H&Y分級：1.0級1例，1.5級7例，2.0級15例，2.5級6例，3.0級2例。對照組31例患者中，男18例，女13例；年齡40～75歲，平均年齡（59.03±9.76）歲；平均病程（5.61±2.36）年；H&Y分級：1.0級2例，1.5級9例，2.0級8例，2.5級9例，3.0級3例。2組患者的性別、年齡、病程、H&Y分級等方面資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者治療前后PDSS評分比較 表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者PDSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周和12周后，治療組的PDSS評分均較治療前明顯提高（P＜0.01），而對照組提高不明顯（P＞0.05）。治療后組間同期比較，治療組在提高PDSS評分方面均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組患者治療前后PDSS評分比較Table 1 Comparison of PDSS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表1 2組患者治療前后PDSS評分比較Table 1 Comparison of PDSS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后同期比較

治療12周后133.61± 8.34①②113.81±9.08組別治療組對照組N 31 31治療前114.48±10.36 114.13±8.88治療4周后124.87± 8.20①②113.29±8.91

2.3 2組患者治療前后ESS評分比較 表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者ESS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周和12周后，治療組的ESS評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），而對照組降低不明顯（P＞0.05）。治療后組間同期比較，治療組在降低ESS評分方面均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后ESS評分比較Table 2 Comparison of ESS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后ESS評分比較Table 2 Comparison of ESS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后同期比較

治療12周后9.16± 1.57①②11.65±1.80組別治療組對照組N 31 31治療前11.84±1.86 11.87±1.67治療4周后10.52± 1.61①②11.81±1.72

2.4 2組患者治療前后UPDRS-Ⅲ評分比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者UPDRS-Ⅲ評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周和12周后，2組患者的UPDRS-Ⅲ評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組對UPDRS-Ⅲ評分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，治療后組間同期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后UPDRS-Ⅲ評分比較Table 3 Comparison of UPDRS-Ⅲscores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表3 2組患者治療前后UPDRS-Ⅲ評分比較Table 3 Comparison of UPDRS-Ⅲscores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后同期比較

治療12周后19.90± 5.26①②25.97±5.46①組別治療組對照組N 31 31治療前27.13±4.67 27.42±5.95治療4周后23.06± 4.98①②26.23±5.30①

3 討論

中醫(yī)學(xué)將帕金森?。≒D）歸屬于“顫證”、“震顫”等范疇，認(rèn)為PD與營衛(wèi)關(guān)系密切?！端貑枴つ嬲{(diào)論》曰：“榮氣虛則不仁，衛(wèi)氣虛則不用?！敝赋鰻I衛(wèi)俱虛與肢體的感覺和運(yùn)動障礙有密切的關(guān)系。而帕金森病睡眠障礙（PDSD）屬中醫(yī)學(xué)“不寐”、“不得臥”等范疇?！鹅`樞·邪客》曰：“今厥氣客于五臟六腑，則衛(wèi)氣獨(dú)衛(wèi)其外，行于陽，不得入于陰……故目不瞑?！敝赋鰻I衛(wèi)不和與睡眠障礙有重要關(guān)系。因此，針對PDSD患者，通過調(diào)和營衛(wèi)，既可以改善肢體的感覺和運(yùn)動功能，又可以改善患者睡眠障礙。

新加湯源于《傷寒論》，主要用于治療營衛(wèi)不和、氣血兩虛；附子湯源于《傷寒論》，主要用于治療少陰寒化及太陽陽虛。PD多以虛實(shí)夾雜為主，陰陽兩虛貫穿始終。新加附子湯在原方基礎(chǔ)上加減重在合陰陽、調(diào)和營衛(wèi)，同時(shí)兼治三陰三陽并病。方以熟附片溫太陽之標(biāo)陽，助少陰之生陽，桂枝為先鋒使者，秉木火之氣溝通內(nèi)外，桂附同用方能陽出陽回，陰陽相合。淫羊藿、巴戟天養(yǎng)先天精血，得桂附則陰能承陽、陽能化陰，白術(shù)、炮姜、甘草資中焦之血，生營衛(wèi)之源。熟地黃補(bǔ)陰血以滋營分。葛根宣闔陽明，助桂枝使?fàn)I衛(wèi)周流。配以狗脊、續(xù)斷、炮姜、川芎通氣血、升降之阻，再得寒水之羌活、烏藥，則氣可行陰行陽、內(nèi)外皆通。全方開闔能調(diào)，而以闔為主，以通為輔，當(dāng)可邪去正安。

現(xiàn)代藥理研究表明，新加附子湯中多個(gè)藥物有效成分對PDSD有治療作用。PD的主要發(fā)病機(jī)制之一為氧化應(yīng)激反應(yīng)引起α-突觸核蛋白聚集，形成路易小體損害多巴胺神經(jīng)元，導(dǎo)致多巴胺（DA）逐漸耗竭[6]；而附子中含有DA成分，其水溶成分包含氯化甲基多巴胺，但在不同來源的生附子及飲片中的含量差別很大，其中以黑順片、白附片中最少[7]。動物實(shí)驗(yàn)表明，附子可使腦內(nèi)DA緩慢增多，長時(shí)間維持在較高水平[8]，此特點(diǎn)恰可彌補(bǔ)美多芭作用時(shí)間短的不足，進(jìn)而改善美多芭等所致藥物劑末效應(yīng)。桂枝中桂皮醛具有神經(jīng)保護(hù)[9]、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛[10]等作用。神經(jīng)炎性反應(yīng)參與多種神經(jīng)退行性疾病[7]。葛根的主要成分葛根素，是一種植物雌激素，具有清除氧自由基、抗氧化，以及抗DA神經(jīng)元的損傷和凋亡等多種神經(jīng)保護(hù)作用[11]，對多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病具有治療效果。

本研究結(jié)果顯示，治療4周和12周后，治療組PDSS、ESS、UPDRS-Ⅲ評分均較治療前顯著改善（P＜0.05或P＜0.01），且其改善作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。表明新加附子湯可明顯改善夜間失眠及白天嗜睡，具體表現(xiàn)在縮短入睡時(shí)間，減少夜間覺醒次數(shù)，延長夜間睡眠時(shí)間，進(jìn)而減輕白天嗜睡乏力癥狀，同時(shí)，在改善運(yùn)動障礙方面也具有較好療效。近年來，雖然在PD的中醫(yī)治療方面的研究取得了一定的成績，但仍需進(jìn)一步的探索和研究。