高能聚焦超聲治療前列腺癌熱強度的探討

褚玉民 何凌峰 牛 立 王紅峰 張之君 田 靜 趙 莉

1.太原市中心醫(yī)院超聲刀（山西太原 030009）；2.山西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院泌尿外科；3.太原市中心醫(yī)院腫瘤科

前列腺癌（PCa）是男性泌尿系統(tǒng)的最常見的惡性腫瘤之一，多發(fā)生于老年男性，其流行病學研究表明，其發(fā)病率正逐年增高。美國預估2018年前列腺癌新發(fā)164 690例，死亡29 430例，其發(fā)病率和病死率分別位于男性惡性腫瘤的第1和第2位，是泌尿系統(tǒng)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1],對其治療的各種方法雖各有長處，但均存在相應的不足，我國許多學者利用高能聚焦超聲（HIFU）治療該腫瘤的報道多次引起人們對這項無創(chuàng)治療手段的興趣。本治療中心自2003年開始使用HIFU聯(lián)合內(nèi)分泌及外放射療法治療PCa疾病，本次從治療的病例中篩選出52例應用HIFU聯(lián)合治療的PCa，回顧性分析治療劑量與治療效果的關系，探討其應用的安全性和療效性。

資料與方法

一、臨床資料

將我院收治的應用HIFU治療聯(lián)合內(nèi)分泌及外放射療法治療PCa患者52例分成3組，分別采用超聲波焦點聲強 700～900W/cm2（A 組，22 例）、900～1100W/cm2（B 組，23例）、1100W/cm2以上(C 組，7例）的熱劑量進行治療。3組患者治療前均根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、直腸指診、尿常規(guī)、尿流率檢測、超聲和（或）CT/MRI檢查、PSA、同位素骨掃描、前列腺活檢穿刺確診為前列腺癌并臨床分期； 入選條件為 PSA＞10ng/mL，Qmax＜15mL/s，PV≤85mL；治療前所有患者，其年齡、PSA、Qmax、PV、臨床分期等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 3組病例一般資料（n=52）

二、方法

（一）HIFU治療

應用北京源德生物醫(yī)學工程公司生產(chǎn)的FEP-BY01型高能聚焦超聲腫瘤治療機（國藥管械（準）字2000第323044）。該機主要包括超聲發(fā)射裝置、B超定位系統(tǒng)、水處理裝置和計算機控制系統(tǒng)組成。

治療前均先腸道準備,并使膀胱充盈少量尿液，體位為前傾坐位于入脫氣水中，并使會陰部皮膚與治療腔內(nèi)的脫氣水充分接觸，每次治療時用機載B超觀察病灶位置、大小、與周圍組織關系，超聲波經(jīng)會陰部進入顯示前列腺，治療靶目標為整個前列腺，治療時不需麻醉，采用點累積方式，間歇發(fā)射治療，即點點成線，線線成面，面面成體，由發(fā)射源最深處至最淺處逐層治療。HIFU治療時對體弱、年邁患者需護理人員按摩下肢以促進血液循環(huán)，防止靜脈血栓形成；對25例尿潴留的患者留置導尿管，余者未留置尿管，囑咐其留尿，治療后排尿。

治療參數(shù)：（1）HIFU輸出功率分三組：A組700W～900W/cm2；B 組 1000W～1100W/cm2；C 組 1100W/cm2以上。 （2）HIFU 單次發(fā)射時間 200ms。 （3）HIFU 每次發(fā)射間歇時間10～200ms。（4）一個焦點治療所需發(fā)射次數(shù)50次，治療每天一次，每次治療1h，連續(xù)5～7d。

（二）內(nèi)分泌治療

47例患者均因拒絕手術去勢而采用藥物去勢+抗雄激素治療，5例手術去勢+氟他胺口服

（三）外放射治療

按HIFU治療范圍進行適行治療，總劑量達到60～70Gy，30d 左右完成。

三、療效觀察判定指標：

不同分組治療后24h觀察尿液顏色變化。并行尿常規(guī)檢查，治療后1周、1個月、3個月、6個月、12個月、24個月和36個月分別記錄治療前后患者PSA，Qmax，PV及前列腺超聲回聲等進行測定，以及不同分組的安全性和副作用的分析。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、分析與結(jié)論

不同分組治療后均能達到PSA降低、Qmax提高、前列腺體積縮小，前列腺回聲增強，但發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)時間不同：A組患者PSA、Qmax、PV和超聲回聲有增強改變分別出現(xiàn)在3個月、3個月、24個月和1個月；B組患者PSA、Qmax、PV和超聲回聲有增強改變分別出現(xiàn)在1個月、1個月、12個月、1 周；C 組患者 PSA、Qmax、PV 和超聲回聲有增強改變分別出現(xiàn)在1個月、1個月、12個月、1周；B組和C組相同（表2）

表2 高能聚焦超聲治療后比較情況（±s）

表2 高能聚焦超聲治療后比較情況（±s）

注：2組比較 △P＜0.01 ▲P＜0.05

功率（W/cm2) 時間 PSA（ng/mL） Qmax（mL/s） PV（mL） 超聲回聲變化700～900（A組22例）1周 37.6±15.13 11.9±3.75 52.2±12.41 無變化1個月 35.8±13.47 12.2±3.78 52.1±12.40 稍增強3個月 21.7±8.03△ 14.0±3.26△ 52.0±12.03 明顯增強6個月 13.2±4.22△ 15.2±2.76△ 51.6±11.81 增強12個月 9.2±2.61△ 17.1±2.82△ 50.4±11.64 稍增強24個月 4.0±1.31△ 18.8±2.68△ 49.3±10.33▲ 稍增強36個月 4.2±1.60△ 17.5±3.71△ 50.3±12.14 稍增強900～1100（B組23例）1周 33.4±14.83 12.2±3.36 53.1±14.20 增強1個月 20.3±7.35△ 14.7±3.28△ 53.1±14.18 明顯增強3個月 10.2±2.74△ 15.6±3.31△ 52.9±14.12 增強6個月 8.1±2.51△ 17.0±3.42△ 52.3±13.42 增強12個月 4.9±2.35△ 20.4±3.27△ 49.4±10.75▲ 稍增強24個月 3.0±1.73△ 20.9±3.15△ 48.4±9.61▲ 稍增強36個月 3.5±2.01△ 19.8±3.32△ 48.9±11.32▲ 稍增強1100以上（C組7例）1周 32.3±8.21 11.3±2.41 55.1±16.11 明顯增強1個月 21.7±7.57△ 15.1±2.52△ 55.0±15.91 明顯增強3個月 12.1±3.33△ 16.8±2.82△ 54.9±14.74 增強6個月 7.9±2.11△ 18.2±3.01△ 53.2±13.81 增強12個月 4.7±2.69△ 20.9±2.85△ 51.6±10.52▲ 稍增強24個月 2.9±1.39△ 21.1±2.68△ 48.1±9.18▲ 稍增強36個月 3.1±1.46△ 19.9±3.02△ 48.8±10.43▲ 稍增強

二、安全性及副作用

不同分組治療后患者A組治療過程中2例（2/22）患者有不適感，余未出現(xiàn)副作用；B組患者治療過程中5例（5/23）患者有不適感，其中有3例不能耐受經(jīng)肛門給消炎痛（吲哚美辛）栓劑給藥順利完成治療，其中3例（3//23）出現(xiàn)鏡下血尿，48 h后尿常規(guī)檢查恢復正常；C組患者治療過程中6例（6/7）患者有不適感，其中有6例不能耐受肛門給消炎痛（吲哚美辛）栓劑給藥才順利完成治療；5例（5/7）患者出現(xiàn)鏡下血尿，48h后尿常規(guī)檢查恢復正常。治療后對治療區(qū)域皮膚涂覆濕潤燒傷膏。3組患者均未出現(xiàn)皮膚燒傷、直腸損傷、尿道狹窄、尿瘺、尿失禁等嚴重副作用（表3）。

表3 高能聚焦超聲治療后副作用

討 論

我國內(nèi)地PCa的發(fā)病率亦呈快速增長的趨勢，文獻報道在我國的發(fā)生率約為9/10萬[2]。近20年來HIFU以其療效高、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、安全性好廣泛應用于臨床治療前列腺增生、PCa、肝癌、胰腺癌等。早期PCa行根治性前列腺癌切除術能夠取得完全治愈，而臨床上多見的進展期PCa目前廣泛采用內(nèi)分泌、放療等方法聯(lián)合治療，治療效果不盡如意，許多學者[3-5]提出PCa在內(nèi)分泌和外放射治療聯(lián)合應用的同時加用PCa局部治療的HIFU來進一步提高治療效果。姚明華等[6]進一步闡述了PCa放射治療后再運用HIFU對PCa進行治療，能夠顯著延緩患者的癌癥進展，聯(lián)合應用HIFU和內(nèi)分泌治療的治療方案能有效降低PCa患者的PSA，臨床效果肯定。本文在臨床上的高能聚焦超聲腫瘤治療機的主要原理是與太陽灶聚焦陽光產(chǎn)生巨大能量的原理類似，利用超聲波的可穿透性、傳導性好和可聚焦性的特點，超聲波從體外分散發(fā)射到身體里邊去，在發(fā)射透射過程中發(fā)生聚焦，很多超聲波聚焦在一個點上形成一個大小形狀相對穩(wěn)定的高能量小焦斑的特點，通過超聲聚焦換能器將體外的低強度超聲能量透過皮膚聚焦在體內(nèi)的靶區(qū)，在焦點處形成高聲強區(qū)域（焦點區(qū)），經(jīng)細胞與超聲波相互作用在1s內(nèi)使靶區(qū)組織迅速升溫至60℃以上，從而使靶區(qū)蛋白質(zhì)變性、靶組織凝固性壞死，基本不損傷周圍正常組織達到無創(chuàng)性治療目的[7]。治療時對選擇多大的功率既能達到治療目的又無副作用困惑多年，熊六林等[8]在類人大動物模擬實驗中嚴格在HIFU后即刻取材，發(fā)現(xiàn)了4種殺滅形式，即溶解、裂解、凝固與漸進死亡后形成各種壞死的超聲劑量水平（W/cm2)竟相差3～5倍，其中漸進死亡指細胞受熱后發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的死亡，隨著時間的延長逐漸呈現(xiàn)出壞死的形態(tài)，但是早期并不伴有任何形態(tài)學的改變，即使組織被加熱成白色也看不到核縮、核凝現(xiàn)象，這種變性死亡需要的能量水平很低。實驗還顯示HIFU所致組織細胞的凋亡形式與焦點的熱劑量和發(fā)射方式有關，中低的熱劑量和間斷短時間可使細胞死亡主要是凝固性壞死和變性壞死，而過高的熱劑量會對組織細胞產(chǎn)生裂解壞死和溶解壞死，瞬間對組織結(jié)構(gòu)造成極大的破壞，在臨床應用中應盡量避免，否則容易導致大出血和空腔臟器穿孔等嚴重的并發(fā)癥；還有學者[9]認為，雖然高功率可以發(fā)揮其高熱效應，應避免高功率產(chǎn)生過多的空化效應對前列腺及其周圍組織的不必要損傷，而加劇患者的痛苦，選擇以熱效應為主的治療功率不超過1100W/cm2較為合適?，F(xiàn)從中篩選出52例應用HIFU治療的PCa病例進行分析研究：發(fā)現(xiàn)熱劑量900W～1100W/cm2與1100W/cm2以上的治療效果比較沒有統(tǒng)計學差異。因此FEP-BY01治療機熱劑量900W～1100W/cm2治療時在較短時間就可以達到較佳的治療效果，與PCa最相關的指標PSA明顯下降，與之相應的排尿困難、夜尿增多、尿不盡等癥狀也得到顯著緩解，從而使患者總體生活質(zhì)量明顯改善;治療熱劑量在1100W/cm2以上的更高熱劑量時，雖可達到明顯的治療效果但治療過程中患者大多數(shù)明顯出現(xiàn)不適感，較難忍受，給患者帶來不必要的痛苦，甚至還有可能給患者造成較嚴重的損傷。

許多學者較早就提出組織發(fā)生凝固壞死之后，組織的超聲回聲強度會明顯增強，而在HIFU療效判斷影像變化中超聲影像變化因能較好的反映病灶的組織病理變化，又以其準確、可靠、實用、經(jīng)濟、方便等特點，成為目前最常用的HIFU治療實時監(jiān)控和療效評價的主要手段之一[10，11]。本篇HIFU治療后前列腺回聲均呈增強改變，尤其B組和C組明顯先于A組出現(xiàn)。另有些學者[12～14]研究表明熱療不僅在于高熱直接殺傷腫瘤細胞，更重要是能激活機體的免疫功能，促進腫瘤組織內(nèi)源性或外源性自然殺傷細胞數(shù)量增加，誘導細胞凋亡，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，增強外放射治療的敏感性，協(xié)助放療殺瘤。本文有部分患者因尿潴留治療過程中行硅膠尿管，硅膠尿管與前列腺組織形成強回聲，便于精確定位和起到固化減壓作用，尿管吸收超聲波，把之轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?，還能使尿道后方的前列腺組織能量的反射增強，使尿管周圍的溫度增加，使術后尿道周圍的腺體首先壞死脫落，也會有助于提高治療效果。

在對HIFU治療進行長時間統(tǒng)計分析，結(jié)果還發(fā)現(xiàn)36個月各指標均有不同程度的向原水平靠近，本研究經(jīng)過臨床分析，由于前列腺結(jié)石、前列腺中葉體積明顯增大，骨盆對超聲聚焦阻擋影響了治療，某些治療域溫度不夠?qū)е轮委煵煌耆?，這也是在對PCa治療過程中應該注意和避免的方面。但HIFU在治療PCa有其獨特的優(yōu)勢，其無需麻醉，無明顯并發(fā)癥，短期癥狀及指標改善明顯，提高機體免疫功能，可重復治療，因而受到廣泛應用。雖然HIFU的治療作用已被越來越多的實驗和臨床實踐所證實，但由于體外測溫技術或無創(chuàng)測溫手段的缺失，焦點處的溫度與發(fā)射功率的關系沒有明確的數(shù)據(jù)，因此無創(chuàng)測溫實時監(jiān)測仍是HIFU研究的重點和難點。

本研究52例PCa接受HIFU治療的患者均未發(fā)生皮膚燒傷、直腸損傷、尿道狹窄、尿瘺、尿失禁等嚴重的副作用。