容積ADC直方圖分析在鑒別肝內(nèi)腫塊型膽管細(xì)胞癌與肝細(xì)胞癌中的價(jià)值

鄒顯倫 羅彥 湯浩 李震 沈亞琪 胡道予 彭健

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是繼肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC） 之后第二常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，且近年來(lái)發(fā)病率升高[1,2]。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌可分為三種類型：腫塊型、管周浸潤(rùn)型和管內(nèi)生長(zhǎng)型，其中，肝內(nèi)腫塊型膽管細(xì)胞癌（intrahepatic mass forming cholangiocarcinoma,IMCC）是最常見(jiàn)的類型[3-5]。IMCC 與HCC 具有不同的生物學(xué)行為及預(yù)后，兩者的治療方法也有很大區(qū)別[1,6,7]。因此鑒別IMCC與HCC 對(duì)治療方式的選擇及患者預(yù)后，具有重要意義。

甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）是臨床上常用的篩查和診斷HCC 的腫瘤標(biāo)志物，但約30%～40%的HCC 患者AFP 呈陰性[8]。CT 或MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)常用于肝臟局灶病變的診斷與鑒別診斷，但在腎功能不良患者中應(yīng)用受限。擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging,DWI）通過(guò)檢測(cè)生物組織內(nèi)水分子狀態(tài)的改變而間接反映組織結(jié)構(gòu)及細(xì)胞密度等信息，可以在分子水平對(duì)組織內(nèi)水分子進(jìn)行研究的功能成像方法[9,10]； 擴(kuò)散加權(quán)系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）直方圖分析可得到多種參數(shù)，間接反映腫瘤的組織病理學(xué)特點(diǎn)，用于疾病鑒別診斷、預(yù)后評(píng)估、療效評(píng)估等方面[11-15]。常規(guī)ADC 值測(cè)量分析選擇病灶的單一或部分層面作為興趣區(qū)域（region of interest，ROI），ROI 的放置因人而異，測(cè)量結(jié)果可能存在偏差，且只能反映病灶部分區(qū)域的信息，而容積ADC 直方圖則可反映病灶整體信息，并且測(cè)量的可重復(fù)性更高[16]。本研究探討容積ADC直方圖分析在鑒別IMCC 與HCC 中的價(jià)值。

資料與方法

1.一般資料

搜集2014年4月～2016年11月，在3.0 T MR掃描儀行肝臟DWI 檢查的病人，按以下納入標(biāo)準(zhǔn)，最終131 例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)或穿刺病理證實(shí)為IMCC 或HCC；（2）MR 檢查前未進(jìn)行化療或放療；（3）MRI 圖像質(zhì)量滿足要求，無(wú)嚴(yán)重偽影。131 例病例中，每個(gè)均為單發(fā)病灶，包括33 例IMCC（其中男22 例，女11 例；平均54.2±10.0 歲；病灶大小范圍16～136 mm，平均病灶大小55.9±27.0 mm）和98 例HCC（其中，男80 例，女18 例； 平均51.9±12.1 歲； 病灶大小范圍15～139 mm，平均病灶大小55.8± 31.3 mm）。按AFP水平，將98 例HCC 進(jìn)一步分為兩個(gè)亞組：AFP正常組（AFP≤25 ng/ml，共44 例，記為HCCAFP正常組）及AFP 異常 組 （AFP＞25 ng/ml，共54 例，記為HCCAFP異常組）。

2.檢查方法

所有患者均在3.0 T MR 掃描儀（GE HD 750）上完成檢查，掃描采用32 通道腹部線圈并施加呼吸門控技術(shù)?；颊呖崭箿?zhǔn)備4 h 以上，檢查前行呼吸訓(xùn)練。掃描參數(shù)如下：（1）冠狀位T2WI 參數(shù)：TR/TE 1800/68 ms；層厚6 mm；層間距1 mm；（2）軸位T1WI（LAVA-FLEX）參數(shù)：TR/TE 3.7/1.1 ms；視野360～400 mm；層厚5 mm；（3）軸位T2WI 參數(shù)：TR據(jù)呼吸頻率變化，TE 61 ms；視野360～400 mm；層厚6 mm；層間距1 mm；（4）軸位DWI 檢查采用單次激發(fā)平面回波技術(shù)，b 值選擇0、800 s/mm2，TR據(jù)呼吸頻率變化，TE 采用最短時(shí)間； 視野360～400 mm；層厚5～6 mm；層間距1 mm；矩陣128×160；帶寬250 kHz/pix。

3.數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析

將掃描所得DWI 圖像原始數(shù)據(jù)以Dicom 格式拷貝并導(dǎo)入醫(yī)學(xué)影像專用分析軟件Firevoxel中，由2 名具有3年以上腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師采用盲法逐層勾畫出腫瘤的邊界輪廓，生成一個(gè)3D ROI，運(yùn)用單指數(shù)模型的計(jì)算公式，計(jì)算生成腫瘤病灶的容積直方圖。應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析，得到定量參數(shù)，包括ADC平 均 值 （ADCmean）、ADC 中 位 數(shù) （ADCmedian）、ADC第10百分位數(shù)（ADC10%） 、ADC 第25百分位數(shù)（ADC25%）、ADC 第75 百分位數(shù)（ADC75%）、ADC 第90 百分位數(shù)（ADC90%）、熵、偏度和峰度。取2 名醫(yī)師的平均值作為最終結(jié)果進(jìn)行后續(xù)分析。

應(yīng)用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)參數(shù)的正態(tài)性，并根據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果，選擇相應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法（獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)），比較兩組病例各參數(shù)差異。對(duì)于有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)，應(yīng)用受試者工作特性曲線 （receiver operating characteristic curve，ROC）分 析 其 在 鑒 別IMCC 與HCC 中的診斷效能，確定最優(yōu)參數(shù)值及相應(yīng)截?cái)嘀怠⒚舾卸群吞禺惗取?/p>

結(jié) 果

1.兩名醫(yī)師測(cè)量的一致性

兩名醫(yī)師測(cè)量ADCmean、ADCmedian、ADC10%、ADC25%、ADC75%、ADC90%、偏度、峰度和熵的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient,ICC）如表1 所示，所有參數(shù)一致性良好或優(yōu)秀。

2.ADC 直方圖表現(xiàn)

IMCC 組與HCC 組及兩個(gè)HCC 亞組的ADC直方圖參數(shù)測(cè)量結(jié)果及比較結(jié)果如表1 及表2 所示。IMCC 組的ADCmean、ADCmedian、ADC10%、ADC25%、ADC75%、ADC90%和熵均高于HCC 組及兩個(gè)HCC 亞組（P＜0.05）。IMCC 組的峰度低于HCC 組，但結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組的偏度值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。典型IMCC 和HCC 的常規(guī)MRI、DWI 重組ADC 分布圖、ADC 直方圖見(jiàn)圖1～3。

3.ADC 直方圖參數(shù)的診斷效能

如 表2、3 所 示，ROC曲線分析結(jié)果表明：對(duì)IMCC 組（n=33）與HCCAFP正常組（n=44），ADC75%的曲線下面積（area under curve,AUC）最大（0.746），對(duì)IMCC 組（n=33）與HCCAFP異常組（n=54），ADCmean的AUC 最大（0.832）。對(duì)IMCC 組（n=33）與HCC總組（n=98），ADC75%的AUC 最大（0.791）。以141.25×10-5mm2/s 為截?cái)嘀?，ADC75%鑒別IMCC 與HCC 的敏感度和特異度分別為69.7%和77.6%。

討 論

IMCC 和HCC 的鑒別診斷對(duì)治療決策的選擇及預(yù)后非常重要。HCC 患者常常合并AFP 異常增高，但約有30%～40%的HCC 患者AFP 呈陰性[8]，對(duì)于這類患者，AFP 指標(biāo)顯然無(wú)法作為鑒別診斷的依據(jù)。臨床上常采用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)方法鑒別IMCC與HCC，但這種檢查方法在腎功能不良人群中應(yīng)用受限。本研究采用無(wú)創(chuàng)、無(wú)需使用對(duì)比劑的方法鑒別這兩種腫瘤，結(jié)果顯示除偏度和峰度外，ADC直方圖定量分析參數(shù)對(duì)鑒別IMCC 和HCC（不論AFP 水平正常與否）具有一定價(jià)值。

表1 IMCC 與HCC 的ADC 直方圖參數(shù)結(jié)果及測(cè)量一致性

表2 IMCC 與HCC 的ADC 直方圖參數(shù)比較結(jié)果及曲線下面積

本研究結(jié)果顯示，IMCC 與HCC 的ADC 值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與之前的一些研究結(jié)果不一致。Onur 等[17]及袁灼彬等[18]研究發(fā)現(xiàn)，膽管細(xì)胞癌與肝細(xì)胞癌的ADC 值無(wú)差異。Asayama 等[19]的研究結(jié)果表明，IMCC 的ADC 值與低分化肝細(xì)胞癌很接近，無(wú)明顯差異。本研究與上述研究結(jié)果不一致的原因可能有以下幾點(diǎn)：首先，不同研究之間應(yīng)用的MR 掃描儀及DWI 技術(shù)不同，這可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。其次，ADC 的測(cè)量方法不同也可能導(dǎo)致結(jié)果差異。上述研究中，研究者通過(guò)選擇腫瘤某一層面勾勒ROI，從而計(jì)算得到腫瘤的ADC 值，這種方法存在選擇偏倚，ROI 的放置可能因人而異，從而可能影響結(jié)果。本研究采用容積計(jì)算方法，選取腫瘤的所有層面計(jì)算ADC 值，這種基于整個(gè)腫瘤體積的測(cè)量結(jié)果，可以減少選擇偏倚，可重復(fù)性更高，能更準(zhǔn)確反映腫瘤的特征[16]。此外，入組病例的不同也可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響，這是本研究及之前研究的一個(gè)不足，有必要進(jìn)行大樣本研究。

表3 ADC 直方圖參數(shù)鑒別診斷IMCC 和HCC 的效能

圖1 男，48 歲，肝內(nèi)腫塊型膽管細(xì)胞癌。a）T2WI 示肝左葉腫塊，其內(nèi)信號(hào)不均；b）DWI 重組ADC 分布圖；c）ADC 直方圖示病灶大部分體素在較高ADC 值范圍 圖2 男，70 歲，肝細(xì)胞癌，甲胎蛋白水平為2.54 ng/ml。a）T2WI 示肝左葉腫塊，其內(nèi)信號(hào)較均勻；b）DWI 重組ADC 分布圖；c）ADC 直方圖示病灶大部分體素在較低ADC 值范圍 圖3 男，49 歲，肝細(xì)胞癌，甲胎蛋白水平為8277.00 ng/ml。a）T2WI 示肝左葉腫塊，其內(nèi)信號(hào)較均勻；b）DWI 重組ADC 分布圖；c）ADC 直方圖示病灶大部分體素在較低ADC 值范圍

研究結(jié)果表明，IMCC 組的ADC 值顯著高于HCC 組及兩個(gè)HCC 亞組。在組織病理學(xué)上，IMCC的腫瘤細(xì)胞主要排列在周邊區(qū)域，而中央?yún)^(qū)域則是大量的疏松纖維結(jié)締組織，從而導(dǎo)致更高的ADC 值[5,20]。而在HCC 中，中央大量纖維結(jié)締組織較少見(jiàn)。IMCC 的這種組織病理學(xué)結(jié)構(gòu)使得周邊含緊密腫瘤細(xì)胞的區(qū)域擴(kuò)散受限，而中央?yún)^(qū)域因含疏松纖維結(jié)締組織而擴(kuò)散受限減輕，在DWI 圖像上呈現(xiàn)“靶征”。在一項(xiàng)定性研究中，DWI 靶征被認(rèn)為是鑒別小IMCC 與小HCC 的重要特征[21]。

熵表示圖像中紋理的非均勻程度，紋理復(fù)雜時(shí)熵值大[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，IMCC 組的熵值顯著高于HCC 組，可能提示IMCC 比HCC 具有更高的異質(zhì)性。IMCC 包含許多不同的組織，如纖維結(jié)締組織、凝固性壞死、黏蛋白、鈣化等復(fù)雜成分，這可能導(dǎo)致其熵值升高[3,23]。峰度反映了分布的峰值，是直方圖分析中概率分布形狀的度量。本研究中，IMCC 的峰度低于HCC。IMCC 因在組織病理學(xué)上包含許多復(fù)雜成分，其ADC 值可能更趨于分散，在ADC 直方圖中呈現(xiàn)平坦的峰。本研究中IMCC與HCC 的峰度值沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且峰度的變異系數(shù)較大，有必要擴(kuò)大樣本量并對(duì)峰度進(jìn)行進(jìn)一步研究，探討其代表意義及在腫瘤鑒別診斷中的作用。

本研究存在的不足：（1）為回顧性研究，選擇偏倚不可避免。（2）研究樣本中IMCC 的病例數(shù)偏少，未對(duì)腫瘤進(jìn)行分化程度分組。（3）腫瘤的影像表現(xiàn)未與其病理特征進(jìn)行精確對(duì)應(yīng)。（4）本研究重點(diǎn)探討了單b 值DWI 的應(yīng)用，對(duì)于高b 值及多b 值DWI 的應(yīng)用，有待進(jìn)一步分析。

總之，容積ADC直方圖分析作為一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)需使用對(duì)比劑的方法，在鑒別肝內(nèi)腫塊型膽管細(xì)胞癌與肝細(xì)胞癌中具有一定價(jià)值。