體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像評(píng)估中低分化直腸腺癌的初步研究

王裴培 王傳彬 吳瑤媛 李乃玉 方昕 董江寧

直腸癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其惡性程度及預(yù)后取決于腫瘤的分期及分級(jí)[1,2]。術(shù)前評(píng)估直腸腺癌的分化程度對(duì)臨床治療方案的選擇和患者的預(yù)后具有重要價(jià)值。擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）是評(píng)估腫瘤惡性程度的主要手段，但其未能去除毛細(xì)血管內(nèi)微循環(huán)灌注因素的影響，從而未能準(zhǔn)確反映出水分子的真實(shí)擴(kuò)散程度。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging,IVIM-DWI）是基于傳統(tǒng)DWI 衍生出的一項(xiàng)技術(shù)，可將水分子的擴(kuò)散和血流微循環(huán)灌注分離出來(lái)并量化。本研究意在探討IVIM-DWI 相關(guān)參數(shù)與直腸腺癌分化程度的關(guān)系，在常規(guī)高分辨MRI 掃描基礎(chǔ)上，評(píng)估其在區(qū)分直腸腺癌分化程度的應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

1.臨床資料

收集2016年5月~2018年2月間我院擬診為直腸癌的患者共60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為中、低分化直腸腺癌的患者；（2）術(shù)前均未行放療或化療等輔助治療，所有患者均無(wú)肝、肺轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤T 分期為T(mén)1及T2，能夠在2 周內(nèi)行手術(shù)切除；（3）患者腸道準(zhǔn)備良好，圖像質(zhì)量及病灶顯示較優(yōu)；（4）均完成常規(guī)MRI和IVIM-DWI 檢查。最終納入研究的直腸腺癌病例47 例。依據(jù)腫瘤組織學(xué)上的結(jié)構(gòu)特征，將分化好的腺體所占腫瘤的75%以上者為高分化，占25%~75%為中分化，少于25%為低分化。其中高分化組0 例，中分化組38 例，低分化組9 例，中-低分化腺癌依病理報(bào)告歸為低分化腺癌組； 男35例，女12 例；年齡29~78 歲，平均（58.0±11.9）歲。本組未收集到手術(shù)病理證實(shí)的高分化直腸腺癌。

圖1 男，50 歲，中分化直腸腺癌。a）軸位T2WI 示直腸腫物呈稍高信號(hào)(箭)；b）IVIM-DWI(b=2000 s/mm2)上病變呈高信號(hào)(箭)；c）~f）ADC、D、D* 和f 值分別為1.04×10-3 mm2/s、0.66×10-3 mm2/s、6.01×10-3 mm2/s、43.6%（偽彩圖）；h)鏡下示細(xì)胞排列較為緊密，見(jiàn)大小不等且形態(tài)不規(guī)則的細(xì)胞核（HE 染色）；g）矢狀位T2WI 圖2 女，65 歲，低分化直腸腺癌，a）軸位T2WI 示直腸腫物呈稍高信號(hào)(箭)；b）IVIM-DWI(b=2000 s/mm2)上病變呈高信號(hào)(箭)；c）~f）ADC、D、D* 和f 值分別為0.65×10-3 mm2/s、0.42×10-3 mm2/s 、5.92×10-3 mm2/s、49.5%（偽彩圖）；h)鏡下示腫瘤細(xì)胞異形性高、核漿比例大、深染，胞質(zhì)稀少（HE 染色）；g）矢狀位T2WI

2.MR 檢查方法

采用GE Healthcare Signa HDXT 3.0 T MR 掃描儀，8 通道Torsor 相控陣線圈。檢查前禁食4～6 h，檢查前15 min 肌內(nèi)注射丁溴東莨菪堿20 mg 以減少胃腸蠕動(dòng)偽影?；颊呷⊙雠P位，足先進(jìn)。主要檢查序列包括：軸位T1WI、軸位高分辨T2WI、矢狀位高分辨T2WI、 冠狀位高分辨T2WI。T1WI 序列參數(shù)：TR 500 ms，TE 7.2 ms，NEX 1.0，視 野 （FOV）32 cm×32 cm，層厚6 mm，層間隔2 mm。T2WI序列參數(shù)：TR 3500 ms，TE 109.1 ms，NEX 4.0，視野24 cm×24 cm，層厚3 mm，層間隔1 mm。冠狀位高分辨T2WI 序列參數(shù)：TR 1420 ms，TE 108.0 ms，NEX 4，視野24 cm×24 cm，層厚3 mm，層間隔0 mm。矢狀位高分辨T2WI 序列參數(shù)：TR 2500 ms，TE 105.7 ms，NEX 4，視 野24 cm×24 cm，層 厚3 mm，層間隔0 mm。IVIM-DWI 序列參數(shù)：10個(gè)不同b值依次為0、10、20、50、100、200、400、800、1200、2000 s/mm2，TR 4000 ms，TE 65 ms，NEX 6。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)序列掃描參數(shù)，TR 6.3 ms，TE 2.0 ms，層厚4 mm，視野38 cm×34 cm，共采集7 期數(shù)據(jù)，先采集1 期平掃，10 s 后使用高壓注射器注射對(duì)比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA） 0.2 mmol/kg 體重，流率為2 ml/s。

3.圖像分析和后處理

由2 名放射科高年資主治醫(yī)師在GE AW 4.5 工作站利用Functool 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，參照軸位高分辨T2WI 圖像及LAVA-FLEX 增強(qiáng)序列，在IVIM-DWI（b=2000 s/mm2）的圖像中進(jìn)行腫瘤興趣區(qū)（region of interest,ROI）勾畫(huà)，測(cè)量過(guò)程中盡量選取腫瘤實(shí)性部分，避開(kāi)囊變、出血及壞死區(qū)，ROI大小應(yīng)至少覆蓋腫瘤最大截面積的2/3[3]，軟件自動(dòng)產(chǎn)生IVIM各參數(shù)值（ADC 值、D 值、D* 值和f 值參數(shù)）及相應(yīng)偽彩圖，所有數(shù)據(jù)均測(cè)量3 次，取平均值（圖1、2）。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件，首先檢驗(yàn)IVIM-DWI 各參數(shù)值的正態(tài)性。符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，然后進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布則用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以不同參數(shù)的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve,ROC）進(jìn)行分析，選取診斷中、低分化直腸腺癌的最佳閾值、曲線下面積（area under the curve,AUC）、敏感度和特異度。

結(jié) 果

1.中分化組和低分化組直腸腺癌IVIM-DWI 序列各參數(shù)

中分化直腸癌組的ADC 值、D 值、D* 值和f值分別為（0.84±0.12）×10-3mm2/s、（0.62±0.12）×10-3mm2/s、（11.92±9.86）×10-3mm2/s、0.37±0.09，低分化直腸癌組上數(shù)值分別為（0.78±0.11）×10-3mm2/s、（0.42±0.11）×10-3mm2/s、（3.83±1.31）×10-3mm2/s、0.49±0.13。兩組間的D 值、D* 值和f 值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t 值 分別 為4.535、4.874、3.436，P＜0.05），ADC 值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.23,P＞0.05）（表1）。

2.中分化組和低分化組直腸腺癌IVIM-DWI 序列各參數(shù)的診斷效能

當(dāng)采用D 值、D* 值和f 值的閾值分別為0.73×10-3mm2/s、8.96×10-3mm2/s、0.43 時(shí)，診斷中分化及低分化直腸腺癌的AUC 最大，分別為0.923、0.898、0.803；D 值、D* 值和f 值的 敏感 度和特異度分別為92.1%、88.9%；71.1%、100%和77.8%、76.3%（表2）。ROC 曲線分析見(jiàn)圖3，4。

討 論

直腸癌的病理分級(jí)是影響其預(yù)后的重要因素之一，目前術(shù)前評(píng)估其病理分級(jí)的主要方式是腸鏡下活檢，但是腫瘤的異質(zhì)性和活檢取材的范圍并不能全面準(zhǔn)確地反映直腸腺癌的分化程度[5]。能譜CT 是近年來(lái)較為熱門(mén)的新技術(shù)，其多模態(tài)、多參數(shù)的特點(diǎn)被認(rèn)為能夠在術(shù)前評(píng)估直腸癌的分化程度[26]，但由其輻射劑量大，并且易受分辨率的影響而難以在術(shù)前同時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估TNM 分期。3.0 T MR 常規(guī)掃描序列能夠在術(shù)前較為準(zhǔn)確的評(píng)估直腸癌的TNM 分期，IVIM-DWI 序列是MR 功能性成像技術(shù)，其應(yīng)用于腫瘤分級(jí)的價(jià)值已有較多文獻(xiàn)報(bào)道[26]，然而關(guān)于其在直腸腺癌術(shù)前分化程度的價(jià)值如何，目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

表1 兩組間的ADC 值、D 值、D* 值和f 值比較

表2 IVIM-DWI 參數(shù)D、D*、f 值評(píng)估中、低分化組直腸腺癌診斷效能

圖3 IVIM-DWI 參數(shù)D 值、D* 值對(duì)中分化與低分化直腸腺癌的診斷效能，AUC 分別為0.923、0.898 圖4 IVIM-DWI 參數(shù)f 值對(duì)中分化與低分化直腸腺癌的診斷效能，AUC 為0.8

1.傳統(tǒng)單指數(shù)模型DWI 技術(shù)術(shù)前評(píng)估直腸腺癌分化程度的價(jià)值

DWI 是一種無(wú)創(chuàng)的MR 功能性成像技術(shù)，在判斷腫瘤的良惡性方面具有重要的價(jià)值[6]。ADC值是反映DWI 序列病灶擴(kuò)散受限程度的主要指標(biāo)，一般認(rèn)為ADC 值越低，其受限程度越高，然而ADC 值受水分子擴(kuò)散和微循環(huán)血流灌注雙重影響，因而在腫瘤分級(jí)中的應(yīng)用價(jià)值如何具有很大的爭(zhēng)議性。有學(xué)者等[7，8]研究表明直腸腺癌的ADC值與分化程度呈正相關(guān)，但是程蓉等[9]則提出相反的結(jié)論。本組資料亦顯示中分化直腸腺癌的ADC 值高于低分化組，但其差異性并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果與侯煒寰等研究相符[12，13]，因此筆者認(rèn)為，ADC 值可以在一定程度上反映腫瘤的分化程度，但由于受微循環(huán)灌注的影響[10]，其真實(shí)價(jià)值有可能被高估。

2.雙指數(shù)模型IVIM-DWI 技術(shù)術(shù)前評(píng)估直腸腺癌分化程度的價(jià)值

基于雙指數(shù)模型的IVIM-DWI 序列是利用多個(gè)b 值來(lái)采集DWI 序列圖像，可將水分子的擴(kuò)散信息和血流微循環(huán)灌注信息分開(kāi)，并且進(jìn)行指標(biāo)量化，能更準(zhǔn)確的反映水分子擴(kuò)散程度[10，11]。

本組資料顯示9 例低分化組腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的真擴(kuò)散系數(shù)D 值低于38 例中分化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡芤?yàn)榈头只蹦c腺癌細(xì)胞體積較大導(dǎo)致細(xì)胞外間隙較小，使組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散能力受到制約，所以低分化直腸腺癌具有更低的D值。這也與部分學(xué)者[14-16]研究結(jié)果一致。但是中、低分化直腸腺癌的D 值仍有一定重疊，推測(cè)可能與以下因素有關(guān)：（1）直腸癌病理類(lèi)型的復(fù)雜性。部分低分化直腸腺癌可能伴有少量的黏液腺癌，而黏液腺癌由于黏液成分豐富，組織內(nèi)的細(xì)胞數(shù)較少，故水分子擴(kuò)散受限程度較低，進(jìn)而導(dǎo)致測(cè)得的D 值可能與中分化直腸腺癌難以區(qū)分。（2）直腸腺癌分化程度的判定的差異性。部分經(jīng)病理結(jié)果證實(shí)為中-低分化直腸腺癌的病例直接被納入低分化組，而由于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，測(cè)量的區(qū)域可能為中分化腺癌，從而使低分化組的D 值與中分化組產(chǎn)生重疊。

根據(jù)IVIM-DWI 理論，D* 為假性擴(kuò)散系數(shù)，代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注相關(guān)擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，其值與平均血液流速和平均毛細(xì)血管區(qū)域長(zhǎng)度呈正比。本研究得出低分化組直腸腺癌的D* 值低于中分化組，差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與其他惡性腫瘤的研究結(jié)果相同[17,18]。這一方面可能是由于腫瘤分化程度越低，腫瘤發(fā)生脈管受侵的可能性越大，導(dǎo)致腫瘤微血管內(nèi)間隙變小，故腫瘤血管的血流速度減低，D* 值下降。另一方面，由于D* 值對(duì)于宏觀運(yùn)動(dòng)較為敏感，掃描前對(duì)患者進(jìn)行低張?zhí)幚砜稍谝欢ǔ潭壬辖档椭蹦c病變區(qū)D* 值的噪聲，從而提高了D* 在評(píng)估中低分化直腸腺癌中的價(jià)值。除了D*，代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注占總體灌注比值的f值也反映IVIM-DWI 灌注情況。本研究結(jié)果顯示，低分化組直腸腺癌的f 值高于中分化組，說(shuō)明腫瘤惡性程度越高，腫瘤血管生成越多，血供越豐富[11]，微循環(huán)灌注效應(yīng)越大。

本研究對(duì)IVIM-DWI 參數(shù)D值、D*值及f 值術(shù)前中低分化直腸腺癌的鑒別診斷效能進(jìn)行評(píng)估，得出D 值能提高鑒別直腸腺癌不同分化類(lèi)型的敏感性，較D* 值、f 值具有較高的診斷效能。分析原因如下：有文獻(xiàn)報(bào)道D* 值測(cè)量的可重復(fù)性較差，f 值易受回波時(shí)間、 弛豫時(shí)間等因素影響[19]。并且，文獻(xiàn)報(bào)道低b 值時(shí)，圖像的信噪比較好，D*值 、f值的計(jì)算值較準(zhǔn)確[23~25]，而本研究中b值的選擇也給D* 值和f 值的結(jié)果造成影響。

IVIM-DWI 作為可以從“擴(kuò)散”和“灌注”兩個(gè)方面反映腫瘤微觀運(yùn)動(dòng)的序列，本組資料表明IVIM-DWI 相關(guān)參數(shù)值不僅可以在術(shù)前反映腫瘤的分化程度進(jìn)而對(duì)手術(shù)方案的選擇和療效評(píng)估提供一定的參考，還具備更多的臨床應(yīng)用價(jià)值。比如應(yīng)用IVIM-DWI 序列發(fā)現(xiàn)D 值在鑒別直腸癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有著較高的靈敏度和特異度[20]。應(yīng)用IVIM-DWI 發(fā)現(xiàn)D 值的變化能反映直腸癌放療前后的變化[21]，為早期療效評(píng)估提供可靠的支持。

綜上所述IVIM-DWI 序列的相關(guān)參數(shù)D 值、D* 值及f 值能在一定程度上反映直腸腺癌的分化程度。作為常規(guī)MR 的重要補(bǔ)充，IVIM-DWI 可以為直腸腺癌的治療方案選擇提供更多信息支持。

本研究的不足之處：（1）樣本量少，且組間樣本數(shù)量不一致，缺高分化直腸腺癌。（2）本研究將中-低分化腺癌歸類(lèi)為低分化腺癌，對(duì)數(shù)據(jù)將產(chǎn)生一定的影響。（3）b 值數(shù)目和數(shù)值的選擇主要依據(jù)文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)，目前尚無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)。