醋酸甲地孕酮分散片在急性白血病患者輔助治療中的應(yīng)用研究

沈明芳 郭曉珺 李園 胡安全 孫利

[摘要] 目的 探討醋酸甲地孕酮分散片在急性白血病患者輔助治療中的應(yīng)用及其對患者生活質(zhì)量的影響。 方法 選取2014年1月～2018年12月本院血液科收治的急性白血病患者126例，隨機分為兩組，對照組進(jìn)行化療，研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用醋酸甲地孕酮分散片，觀察治療后兩組患者的胃腸道反應(yīng)、食欲變化、體重、KPS 評分變化以及營養(yǎng)狀況變化。 結(jié)果 研究組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<0.05），食欲增長率和體重增長率高于對照組（P<0.05）;研究組 KPS 評分增長率高于對照組（P<0.05）;治療前兩組患者的營養(yǎng)狀況無顯著差異（P>0.05），治療后研究組營養(yǎng)狀況明顯改善（P<0.05）。 結(jié)論 聯(lián)合使用醋酸甲地孕酮分散片輔助化療治療急性白血病能夠有效減輕化療不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 急性白血病;醋酸甲地孕酮分散片;不良反應(yīng);生活質(zhì)量

[中圖分類號] R733.71? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）26-0005-04

[Abstract] Objective To investigate the application of megestrol acetate dispersible tablets in the adjuvant treatment of acute leukemia patients and the impact on their quality of life. Methods A total of 126 patients with acute leukemia admitted to our hospital from January 2014 to December 2018 were randomly divided into two groups. The control group received chemotherapy. The study group received a combination of megestrol acetate dispersible tablets on the basis of the treatment of the control group. The gastrointestinal reactions， appetite changes， body weight， KPS score changes and nutritional status changes were observed in the two groups after treatment. Results The incidence of gastrointestinal reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）， and the appetite growth rate and body weight growth rate in the study group were higher than those in the control group（P<0.05）. The KPS score growth rate of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in nutritional status between the two groups before treatment（P>0.05）， and the nutritional status of the study group was significantly improved after treatment（P<0.05）. Conclusion The combination of megestrol acetate dispersible tablets and adjuvant chemotherapy for acute leukemia can effectively reduce the adverse reactions of chemotherapy and improve the quality of life of patients.

[Key words] Acute leukemia; Megestrol acetate dispersible tablets; Adverse reactions; Quality of life

急性白血病是血液科常見惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤所致死亡率中急性白血病居第6位（男）和第7位（女），在兒童及35歲以下成人中則居第1位。急性白血病與實體瘤不同，外科難以干預(yù)治療，目前的主要治療手段仍為化療，而化療帶來的消化道反應(yīng)、食欲減退、體重下降、乏力、消瘦、骨髓抑制等副作用常嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，部分患者難以耐受，甚至中斷治療，進(jìn)而影響化療療效，縮短患者生存期。因此，臨床治療目標(biāo)不僅是如何延長患者生存期，同時也應(yīng)關(guān)注如何提高急性白血病患者的生活質(zhì)量。

甲地孕酮是一種類固醇激素，為孕酮類藥物之一，目前廣泛應(yīng)用于晚期惡性腫瘤的輔助治療[1-3]，以減輕患者化療期間的消化道反應(yīng)，增加食欲，改善惡液質(zhì)綜合征[4-5]，同時，研究表明其可減輕化療后骨髓抑制，降低化療藥物毒副作用，提高化療耐受性，進(jìn)而減輕患者痛苦，在延長患者生存時間的同時提高患者的生活質(zhì)量[6-7]。但目前甲地孕酮在白血病患者臨床治療中輔助應(yīng)用的報道并不多見，過去5年間我們開展了一些相應(yīng)的工作。本研究應(yīng)用醋酸甲地孕酮分散片輔助治療62例急性白血病緩解后鞏固化療患者，并與單純化療者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在減輕患者化療不良反應(yīng)、改善生活質(zhì)量等方面有較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月～2018年12月在我院接受治療的126例急性白血病緩解后鞏固化療患者為研究對象。所有患者經(jīng)骨髓確診為急性白血病，前期經(jīng)1～2個療程誘導(dǎo)緩解化療達(dá)完全緩解，有鞏固維持化療適應(yīng)證。將患者隨機分為研究組與對照組，其中對照組64例，年齡23～67歲，中位年齡52歲，女30例，男34例，急性髓系白血病48例，急性淋巴細(xì)胞白血病16例。治療組62例，年齡21～76歲，中位年齡54歲，女30例，男32例，急性髓系白血病44例，急性淋巴細(xì)胞白血病18例。所有患者一般狀況KPS評分>60分，近30 d未進(jìn)行其他治療，包括抗腫瘤藥物、靶向治療、放射治療及生物學(xué)治療?；熐巴晟聘文I功能、凝血功能、血常規(guī)、骨髓常規(guī)、心電圖、心臟彩超、胸腹部CT等相關(guān)檢查。兩組患者治療前食欲評分、體重及營養(yǎng)狀態(tài)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

對照組行常規(guī)方案化療，急性髓系白血病以DA方案（蒽環(huán)類抗生素+阿糖胞苷）化療為主，急性淋巴細(xì)胞白血病以VDCP（長春地辛+蒽環(huán)類抗生素+環(huán)磷酰胺+地塞米松）化療為主。

研究組在對照組治療的基礎(chǔ)上每天加用醋酸甲地孕酮分散片160 mg（商品名：宜利治，生產(chǎn)廠家：青島國海生物制藥有限公司;國藥準(zhǔn)字 H20010074）頓服?；熎陂g定期（3～4 d）檢查血常規(guī)，白細(xì)胞下降Ⅲ度以上給予粒細(xì)胞集落刺激因子200 μg皮下注射，每日1次升白細(xì)胞，血小板下降Ⅳ度給予輸血小板，若出現(xiàn)嚴(yán)重消化道反應(yīng)予以護(hù)胃止吐對癥處理，以上方案28 d為1個周期，所有患者均接受1個周期治療并評價療效。

1.3指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察患者化療期間胃腸道反應(yīng)及治療前后進(jìn)食量變化、體重、生活質(zhì)量、營養(yǎng)狀態(tài)變化及不良反應(yīng)等。

（1）胃腸道反應(yīng)：采用化療藥急性及亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，將惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)分為0～Ⅳ度。0度：無惡心嘔吐;Ⅰ度：有惡心無嘔吐;Ⅱ度：間有嘔吐;Ⅲ度：嘔吐需要治療;Ⅳ度：難以控制的嘔吐。Ⅱ～Ⅳ度作為比較標(biāo)準(zhǔn)[8]。

（2）進(jìn)食量：增加：日進(jìn)食量較治療前增加>100 g;減少：較治療前減少>100 g;無變化：較治療前增加或減少<100 g[1]。

（3）體質(zhì)量變化情況：按 Tchekmedyian 法評價體重變化，增加：較治療前體重增加1 kg;減少：較治療前體重減少1 kg;無變化：較治療前體重增加或減少未超過1 kg[6]。

（4）生活質(zhì)量評分：以臨床受益反應(yīng)中行為狀態(tài)評分[（Karnofsky評分（KPS）]變化作為評價標(biāo)準(zhǔn)，KPS評分上升：增加≥10分;下降：降低≥10分;無變化：變化<10分[6]。

（5）營養(yǎng)狀況指標(biāo)：比較治療前后患者白蛋白及前白蛋白指標(biāo)。標(biāo)本采集與檢測：治療前后均行空腹靜脈采血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，2 h內(nèi)檢測完畢。采用HITACHI7170型全自動生化分析儀測定血清白蛋白、前白蛋白。采用溴甲酚綠法測定白蛋白，試劑由上海復(fù)星長征科學(xué)有限公司提供;采用免疫比濁法檢測前白蛋白，試劑由芬蘭Orion公司提供。

（6）不良反應(yīng)觀察：包括浮腫、便秘、陰道出血、血栓等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者胃腸道反應(yīng)、進(jìn)食量、體重、KPS評分比較

2.1.1 胃腸道反應(yīng)? 對照組42例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為65.6%，其中Ⅲ度9例，Ⅱ度17例，Ⅰ度16例。研究組27例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為43.5%，其中Ⅱ度6例，Ⅰ度21例。研究組胃腸道反應(yīng)程度輕，Ⅱ度及以上胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.1.2 進(jìn)食量? 對照組6例（9.4%）進(jìn)食量增加，22例（34.4%）無變化，36例（56.2%）減少。研究組21例（33.9%）進(jìn)食量增加，26例（41.9%）無變化，15例（24.2%）減少。研究組進(jìn)食量增加病例數(shù)與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.1.3 體質(zhì)量? 對照組6例（9.4%）體重增加，28例（43.8%）穩(wěn)定，30例（46.9%）減輕。研究組19例（30.6%）體質(zhì)量增加，34例（54.8%）穩(wěn)定，9例（14.5%）減輕。研究組體重增加病例數(shù)與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.1.4 體質(zhì)狀態(tài)? 對照組21例（32.8%）KPS評分改善，38例（59.4%）KPS評分穩(wěn)定，5例（7.8%）KPS評分降低。研究組43例（69.4%）KPS評分改善，16例（25.8%）KPS評分穩(wěn)定，3例（4.7%）KPS評分降低。研究組化療后KPS評分增加>10分例數(shù)與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.1.5 營養(yǎng)狀況? 對照組16例（25.0%）白蛋白升高，研究組36例（58.1%）白蛋白升高，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;同時，對照組中有11例（17.2%）化療后前白蛋白升高，而研究組有39例（62.9%）前白蛋白升高，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者營養(yǎng)指標(biāo)比較

治療前兩組患者白蛋白及前白蛋白比較，無顯著差異（P>0.05）;與治療前相比，研究組治療后白蛋白及前白蛋白均有上升;而對照組治療后白蛋白及前白蛋白有所下降，兩組治療后白蛋白及前白蛋白水平比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

治療過程中研究組便秘發(fā)生率為22.6%（14/62），對照組的便秘發(fā)生率為25.0%（16/64）。研究組低于對照組，但兩組比較差異無顯著性（P>0.05）。研究組有7例血糖升高，5例肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度升高;對照組6例血糖升高，6例肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，兩組相比差異無顯著性。研究組1例出現(xiàn)下肢輕度水腫，予以利尿?qū)ΠY處理后癥狀緩解;1例絕經(jīng)后女性化療期間出現(xiàn)一過性陰道出血，出血量較少，未經(jīng)特殊處理自行停止。兩組患者中均未出現(xiàn)血栓性栓塞等嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

3 討論

近年來，對于急性白血病患者的治療，在延長生存期的基礎(chǔ)上，越來越重視如何提高患者的生活質(zhì)量，既往研究表明，醋酸甲地孕酮作為一種人工半合成孕激素，不僅能有效地治療激素敏感型的腫瘤[9-10]，還廣泛應(yīng)用于非激素敏感性的腫瘤，以改善患者食欲，延緩惡病質(zhì)狀態(tài)[11-12]。大量研究表明[13-15]，該藥物能夠通過誘導(dǎo)機體下丘腦產(chǎn)生神經(jīng)肽，從而刺激食欲，調(diào)節(jié)飽食中樞，促進(jìn)食物吸收，增加機體對各種能量的攝取，還可誘導(dǎo)機體生成脂肪酶及合成脂肪，同時可促進(jìn)蛋白同化，改善負(fù)氮平衡，增加體質(zhì)量，改善營養(yǎng)狀態(tài);此外，還可減輕化療藥物的血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)，具有保護(hù)骨髓的作用，進(jìn)而提高患者的化療耐受性和生活質(zhì)量[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，研究組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率少于對照組（P<0.05），體重和進(jìn)食量增長率高于對照組（P<0.05），KPS評分增加>10分比例明顯升高（P<0.05），生活質(zhì)量提高，同時，白蛋白及前白蛋白均有明顯升高，營養(yǎng)狀況明顯改善，與既往研究相一致[18-20]，提示醋酸甲地孕酮分散片聯(lián)合化療輔助治療急性白血病，可有效減輕患者化療期間惡心、嘔吐、納差、消瘦等不良反應(yīng)，改善患者的營養(yǎng)狀況，顯著提高患者的生活質(zhì)量。周亭芳[21]認(rèn)為甲地孕酮能提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量、改善惡液質(zhì)表現(xiàn)，使晚期腫瘤患者對放化療耐受性提高，其機制與下調(diào)血清惡病質(zhì)相關(guān)細(xì)胞因子IL-6水平有關(guān)，本研究擬在后期進(jìn)行相關(guān)項目的研究及探討。

此外，大量臨床數(shù)據(jù)表明甲地孕酮的安全性良好，副作用可逆[22-24];最常見的副作用是體重增加，可能出現(xiàn)水鈉潴留，加重心臟負(fù)荷，導(dǎo)致患者肢體水腫;偶有不規(guī)則出血、血壓、血糖升高，血栓栓塞現(xiàn)象罕見報道。本研究發(fā)現(xiàn)研究組及對照組中部分病例出現(xiàn)肝功能輕度不全及血糖升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），不除外化療藥物副作用，予以保肝藥物治療及飲食控制等對癥處理后改善。同時，研究組中發(fā)現(xiàn)l例患者出現(xiàn)下肢水腫，1例女性患者出現(xiàn)陰道出血，但程度均較輕，未經(jīng)特殊處理自行恢復(fù);所有研究組患者均未觀察到血栓形成等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，因此，本研究認(rèn)為對于急性白血病患者而言，醋酸甲地孕酮分散片對機體產(chǎn)生的不良反應(yīng)輕微可控，可長期應(yīng)用于急性白血病化療患者，以減輕化療不良反應(yīng)，改善患者的生活質(zhì)量。同時，本研究發(fā)現(xiàn)甲地孕酮的應(yīng)用減少了急性白血病化療患者腹脹、便秘的發(fā)生，但差異無顯著性，詳細(xì)結(jié)論尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，口服醋酸甲地孕酮分散片配合化療輔助治療急性白血病，可有效降低化療過程中患者的消化道反應(yīng)，改善患者食欲，使其體質(zhì)量增加，KPS評分好轉(zhuǎn)，營養(yǎng)狀況改善，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量。同時，醋酸甲地孕酮使用安全，經(jīng)濟方便，不良反應(yīng)輕微，其臨床應(yīng)用效果顯著，值得推廣。但本研究樣本數(shù)有限，缺乏中長期的隨訪結(jié)果，結(jié)論有一定局限性，尚須擴大樣本量，延長隨訪時間，以進(jìn)一步明確醋酸甲地孕酮的臨床使用價值。

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（收稿日期：2019-05-17）