子宮畸形導致復發(fā)性流產(chǎn)的研究現(xiàn)狀

代會穎，李澤武，李瑞梅，陳曉麗，位玲霞，楊愛軍*

(1.濟寧醫(yī)學院臨床學院，濟寧 272067；2.濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院，濟寧 272029)

美國生殖醫(yī)學學會將復發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)定義為2次或2次以上妊娠失敗，而我國通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復發(fā)性流產(chǎn)。但大多數(shù)專家認為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風險與3次者相近。RSA的病因十分復雜，子宮解剖結(jié)構(gòu)異常是導致復發(fā)性流產(chǎn)的原因之一。

一、子宮畸形與復發(fā)性流產(chǎn)

張宏展等[1]對223例復發(fā)性流產(chǎn)患者進行分析，發(fā)現(xiàn)由解剖因素引起的RSA發(fā)生率約占7.7%，僅次于不明原因性和內(nèi)分泌因素引起的RSA。子宮畸形是女性生殖系統(tǒng)發(fā)育異常中最常見的一種，是由女性胚胎在6～18周時雙側(cè)副中腎管發(fā)育、融合和(或)吸收異常所導致，此類患者在育齡期常發(fā)生不孕、流產(chǎn)或早產(chǎn)等不良結(jié)局。子宮畸形患者的生殖結(jié)局因子宮畸形的類別及程度而異。比如，始基子宮、幼稚子宮和先天性無陰道患者常發(fā)生原發(fā)不孕；而縱隔子宮、雙角子宮、單角子宮及雙子宮畸形常導致流產(chǎn)[2]。其中縱隔子宮是最常見的子宮畸形[3]。部分子宮畸形患者可維持妊娠至足月，甚至有患者在足月妊娠剖宮產(chǎn)術(shù)中發(fā)現(xiàn)子宮畸形[4]。Chan等[5]提出在普通人群中應(yīng)用最佳診斷實驗篩查出5.5%的婦女患有子宮畸形。在不孕癥患者中子宮畸形的發(fā)生率增高并不顯著，約為8%。但是在有流產(chǎn)史的婦女中子宮畸形的發(fā)生率是顯著增高的，約為13.3%，在因流產(chǎn)導致不育的婦女中其子宮畸形發(fā)生率增高更顯著，約為24.5%。而有2次或2次以上流產(chǎn)史的婦女與3次或3次以上流產(chǎn)史的婦女相比其子宮畸形的發(fā)生率增高不顯著。有研究[6]納入了280 721例妊娠婦女，并將其分為子宮畸形(0.39%)和非子宮畸形組(99.61%)，發(fā)現(xiàn)二者的復發(fā)性流產(chǎn)率分別為12.3%和5.1%，提示子宮畸形組的妊娠婦女復發(fā)性流產(chǎn)率顯著提高。還有研究[7]報道子宮畸形在復發(fā)性流產(chǎn)中的發(fā)生率在1.8%～37.6%之間。但是也有研究[8]發(fā)現(xiàn)子宮畸形患者的流產(chǎn)率并未顯著提高，該研究對2 375例接受輔助生殖技術(shù)治療的女性中先天性子宮畸形的發(fā)生率及其對生殖結(jié)局的影響進行了回顧性分析，結(jié)果顯示先天性子宮畸形的發(fā)生率約18.2%，子宮畸形患者與子宮正常女性的流產(chǎn)率并無顯著差異(P>0.05)，二者的活產(chǎn)率相似(35% vs. 37%)，但子宮畸形患者早產(chǎn)的發(fā)生率較高(22% vs. 14%)，且不同類型的子宮畸形對妊娠結(jié)局的影響是有差異的。

二、子宮畸形類別與手術(shù)干預(yù)

1.縱隔子宮：縱隔子宮是由于在妊娠20周時胚胎的一對副中腎管融合后吸收失敗，導致子宮下段和宮頸完全融合而宮底部沒有完全融合而形成，根據(jù)縱隔尾端是否在宮頸內(nèi)口以上，將縱隔子宮分為部分性和完全性?？v隔子宮的縱隔處內(nèi)膜發(fā)育是不完善的，該部位的內(nèi)膜對雌孕激素的反應(yīng)能力差，受精卵若著床于此處，則常因胚胎血供不足或子宮不協(xié)調(diào)收縮而致流產(chǎn)。Galamb等[9]對152例復發(fā)性流產(chǎn)患者進行分析，發(fā)現(xiàn)其中子宮發(fā)育異常者占15.8%，其中縱隔子宮的比例為6.5%。一項較大樣本量的研究[10]，將689名縱隔子宮患者與15 060名子宮正常女性的生殖結(jié)局進行比較，發(fā)現(xiàn)與對照組相比縱隔子宮患者的早期流產(chǎn)、晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)生比率均顯著增高。另一項針對1 089名女性進行的子宮形態(tài)學評估研究[11]發(fā)現(xiàn)983名婦女的子宮正常，29名婦女被確定為縱隔子宮。與子宮正常的女性相比，縱隔子宮女性的孕早期流產(chǎn)率更高，但是孕中期流產(chǎn)率或早產(chǎn)率無顯著差異。

宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù)(TCRS)是目前治療縱隔子宮的最佳方法[12]。有研究提出，縱隔切開術(shù)可以提高不孕癥或有流產(chǎn)史婦女的妊娠率[15]。有研究納入361名縱隔子宮患者，該研究將這些患者行子宮成形術(shù)前后的妊娠情況進行比較，得出結(jié)果為子宮成形術(shù)前后復發(fā)性流產(chǎn)率從96.1%降到了10.2%，自然流產(chǎn)率從91.8%降到了10.4%，縱隔子宮不孕癥患者的妊娠率及總體的活產(chǎn)率均得到了顯著提高[13]。Paradisi等[14]納入246名縱隔子宮患者，分為不孕癥組和復發(fā)性流產(chǎn)組。宮腔鏡下子宮成形術(shù)后不孕癥組妊娠率達56.5%，流產(chǎn)率為19.7%；復發(fā)性流產(chǎn)組的妊娠率為65.3%，流產(chǎn)率由術(shù)前的100%降至34.1%，這些均體現(xiàn)了手術(shù)干預(yù)的有效性。還有研究對22名縱隔子宮患者進行觀察，這些患者子宮成形術(shù)前后的產(chǎn)科結(jié)局并無顯著改善，因此認為子宮成形術(shù)并未降低患者的流產(chǎn)率[16]。國內(nèi)關(guān)于子宮成形術(shù)療效的研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，子宮成形術(shù)后可明顯降低患者的早期流產(chǎn)率及總胎兒丟失率。總體看來，大多數(shù)研究結(jié)論證明縱隔子宮患者行子宮成形術(shù)后流產(chǎn)率會下降。

2.單角子宮：通常認為單角子宮是胚胎的一對副中腎管中的一個部分或完全發(fā)育失敗所致，而另一個則發(fā)育成單角子宮，對側(cè)結(jié)構(gòu)缺失。該類子宮畸形易合并宮頸機能不全，易導致流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，占所有子宮畸形的2.5%～13.2%[5]。據(jù)一項回顧性研究[19]報道，在接受ICSI助孕進行鮮胚或凍胚移植的患者中，50名診斷為單角子宮的患者被設(shè)為觀察組，100名子宮正常的患者為對照組，對兩組的妊娠、圍產(chǎn)期和產(chǎn)科結(jié)局進行比較。兩組首次治療周期的生化妊娠和臨床臨床率無顯著差異；單角子宮組臨床妊娠丟失率較高(22.0% vs. 15.9%)，持續(xù)妊娠率顯著降低(34.0% vs. 53.0%)。因此提出患有單角子宮的患者出現(xiàn)流產(chǎn)的風險會增加。最近有研究[20]得出了相似結(jié)論，與子宮正常的女性相比，經(jīng)IVF/ICSI助孕治療后，單角子宮患者的胚胎植入率較低，流產(chǎn)率較高，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但是單角子宮患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率顯著低于子宮正常婦女(P<0.05)。

單角子宮發(fā)生率低，手術(shù)治療方法也較少。夏恩蘭等[21]于2013年報道了3例單角子宮患者子宮成形術(shù)后成功妊娠的病例，并于2017年對33例患有單角子宮并行單角子宮成形術(shù)后的患者的妊娠結(jié)局進行了比較，宮腔鏡術(shù)前有18例患有不孕癥，15例有過流產(chǎn)史，總共妊娠69次，有43次妊娠早期流產(chǎn)。單角子宮成形術(shù)后流產(chǎn)率顯著降低，有15例患者成功分娩并獲活嬰[22]。因此認為該手術(shù)方式有較好的治療效果，可作為單角子宮合并不孕癥患者的推薦術(shù)式。

3.雙角子宮：雙角子宮相對其他類型的子宮畸形較少見，其發(fā)生率目前未見明確報道。雙角子宮是由于兩側(cè)副中腎管發(fā)育不全造成的，其中完全雙角子宮是由于胚胎發(fā)育過程中兩條副中腎管融合吸收不全造成的，形成2個宮腔，1個宮頸，宮腔上部及宮底部呈分叉狀。完全雙角子宮對生育能力及妊娠結(jié)局是有影響的，如宮腔異常形態(tài)及子宮肌層體積縮小，會導致自然流產(chǎn)和早產(chǎn)發(fā)生率增高。有研究提出雙角子宮與宮頸機能不全有一定關(guān)系[23]。最近Mastrolia等[24]報道了雙角子宮女性在妊娠中期和妊娠晚期的孕產(chǎn)婦和胎兒結(jié)局，研究共納入了280 106 例妊娠婦女，其中雙角子宮患者為觀察組，共444例，對照組為非子宮畸形女性，共279 662 例。結(jié)果表明，在該研究人群中，雙角子宮女性復發(fā)性流產(chǎn)率顯著高于非子宮畸形婦女，而且這些患者更傾向于采用輔助生殖技術(shù)助孕。該研究也提出雙角子宮是宮頸機能不全的獨立危險因素。

雙角子宮發(fā)生率不高但是有著較高的流產(chǎn)率，對于復發(fā)性妊娠丟失或妊娠結(jié)局不佳的雙角子宮患者給予手術(shù)干預(yù)是必要的。雙角子宮的矯形手術(shù)可以使宮腔容積增大，可有效預(yù)防流產(chǎn)的發(fā)生。有研究[25]對7例患有雙角子宮的不孕不育患者采用Strassman方法進行了手術(shù)治療，7例患者不孕年限為3～6年，其中復發(fā)性流產(chǎn)者5例，術(shù)后5例患者先后妊娠并活產(chǎn)，2例因合并其他不孕因素未妊娠。還有研究[26]對22例雙角子宮患者進行腹腔鏡子宮成形手術(shù)，術(shù)后分析生殖結(jié)局時納入在訪的9例患者，9例患者均妊娠，其中7例妊娠至足月并活產(chǎn)，2例流產(chǎn)，術(shù)后流產(chǎn)率顯著降低。該研究還提出腹腔鏡Strassman子宮成形術(shù)對有復發(fā)性流產(chǎn)或早產(chǎn)史的雙角子宮患者來說是一種安全、可行且有效的治療方法。Nishida等[27]對11例雙角子宮患者進行了手術(shù)治療，其中4例不完全性雙角子宮均成功受孕，7例完全性雙角子宮未受孕。劉琳琳等[28]對首都醫(yī)科大學附屬醫(yī)院近年來收治的19例行宮腹腔鏡聯(lián)合完全雙角子宮矯形術(shù)患者的術(shù)后生殖結(jié)局進行了分析，術(shù)前總自然流產(chǎn)率為90.9%，有13例患者至少發(fā)生2次自然流產(chǎn)，術(shù)后隨訪到的15例患者自然流產(chǎn)率顯著下降至10.0%，極大地改善了完全雙角子宮患者的生殖預(yù)后。

4.雙子宮：雙子宮是由于雙側(cè)副中腎管在胚胎發(fā)育的過程中受到內(nèi)外界因素的干擾完全沒有融合，最終各自發(fā)育成兩個子宮兩個宮頸，按形態(tài)可分為雙子宮雙陰道、雙子宮單陰道和不完全縱膈陰道。該類型在子宮畸形中占15%～25%[29]。雙子宮畸形的雙側(cè)子宮均擁有各自的輸卵管及卵巢，可以自然懷孕，但兩側(cè)子宮都不具備正常的子宮形態(tài)及功能。比如雙側(cè)子宮各自的宮腔容積小、血供不足可致蛻膜形成不良；雙子宮宮頸肌肉結(jié)締組織比例異常，在孕中期時抵抗宮腔壓力及不協(xié)調(diào)子宮收縮的能力差，易導致反復流產(chǎn)[30]。

雙子宮與其他子宮畸形相比具有較高的受孕率，通常不需要特殊手術(shù)治療。有研究對52例雙子宮患者和子宮正常女性的妊娠結(jié)局進行比較，兩組流產(chǎn)率沒有顯著差異(7.69% vs. 5.56%，P>0.05)[31]。但是有研究發(fā)現(xiàn)雙子宮患者的流產(chǎn)率和早產(chǎn)率分別為37%和16.4%[26]，因此對于復發(fā)性妊娠丟失或妊娠結(jié)局不佳的雙子宮患者，手術(shù)干預(yù)仍是治療標準。該研究對4例有2次自然流產(chǎn)史的雙子宮患者進行成形手術(shù)，手術(shù)方式為Strassman子宮成形術(shù)，術(shù)后共有3例成功妊娠，其中2例足月妊娠，1例早產(chǎn)。因此雙子宮畸形是否需要干預(yù)以及手術(shù)干預(yù)是否可以改善雙子宮患者的妊娠結(jié)局有待進一步研究。

5.弓形子宮：弓形子宮是由于子宮宮底部發(fā)育不良引起的，宮底中間有一輕微凹陷，但其凹陷程度存在爭議。不同研究中依據(jù)的診斷方法或標準不同，因此其患病率也有所不同。有研究報道，在普通人群采用鹽水超聲造影的手段，發(fā)現(xiàn)約6.8%患有弓形子宮[32]。Raga等[33]發(fā)現(xiàn)不管是利用輸卵管造影還是手術(shù)的方法都顯示出不孕癥患者中弓形子宮的發(fā)生率顯著高于正常女性。Chan等[5]發(fā)現(xiàn)，在非不孕癥患者中有3.9%的婦女存在弓形子宮畸形，而不孕癥患者人群中發(fā)生率并不比前者高；然而，Jayaprakasan等[34]在140名專門接受IVF助孕的患者中進行了一項研究，結(jié)果表明有11.8%的患者經(jīng)三維陰道超聲檢查診斷為弓形子宮，在目前對符合納入標準的患者的研究中，18%的患者患有弓形子宮。這種差異可能是由于對弓形子宮的定義不同和評價手段不同造成的。有研究[35]根據(jù)最近的ASRM診斷標準(宮底突出<1 cm，角度大于90度)進行分組，第1組包括78名患有弓形子宮的患者，其平均深度為(5.43±1.81)mm，第2組包括354個對照，兩組基線特征或移植的整倍體胚胎的平均數(shù)量之間沒有顯著差異；兩組的胚胎植入率(63.7% vs. 65.4%)，活產(chǎn)率(68.67% vs. 67.81%)，生化妊娠率(8.4% vs. 7.65%)和自然流產(chǎn)率(4.8% vs. 4.27%)均沒有顯著差異(P>0.05)。結(jié)果顯示弓形子宮對整倍體胚胎移植后的ART結(jié)果沒有影響，并提出弓形子宮應(yīng)視為偶然發(fā)現(xiàn)，無手術(shù)切除指征。

三、結(jié)語

子宮畸形患者的自然流產(chǎn)率顯著增高，甚至可能導致復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。各類子宮畸形的發(fā)病率不同，不同類型的子宮畸形對妊娠結(jié)局的影響也有較大差異。如縱隔子宮、單角子宮及雙角子宮會導致流產(chǎn)率增高，而弓形子宮已被證明對妊娠結(jié)局的影響較小。對于復發(fā)性流產(chǎn)或妊娠結(jié)局較差的子宮畸形患者，需給予手術(shù)干預(yù)，腹腔鏡或?qū)m腔鏡的子宮成形術(shù)可顯著降低患者的流產(chǎn)率，改善生殖結(jié)局。其中，縱隔子宮手術(shù)治療比較多見，針對手術(shù)效果的研究較多、樣本量也較大，研究結(jié)果也較一致，即子宮成形術(shù)可顯著降低患者的自然流產(chǎn)率；而單角子宮、雙角子宮、雙子宮發(fā)生率較低，有研究證明子宮成形術(shù)可改善患者的妊娠結(jié)局，但研究相對較少，樣本量也不大；弓形子宮對妊娠結(jié)局的影響不大，則無需手術(shù)干預(yù)。以上研究多為回顧性研究，其治療效果仍需大樣本的隨機對照實驗提供高質(zhì)量的證據(jù)。