加味地黃飲子治療腦小血管病所致認(rèn)知障礙患者的臨床療效及其對神經(jīng)功能、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激的影響

陳剛，周海娟，符文雄，徐玉婷

腦小血管病是一種由多因素引發(fā)的腦皮質(zhì)下微小動(dòng)脈及靜脈病變，從而導(dǎo)致皮質(zhì)下相應(yīng)供血部位缺血而出現(xiàn)的以多發(fā)白質(zhì)損傷或點(diǎn)狀腔隙性梗死為主要臨床表現(xiàn)的癥候群［1］，其發(fā)病率較高，但早期臨床癥狀并不典型，且隨著病情發(fā)展患者可出現(xiàn)認(rèn)知障礙甚至血管性癡呆，嚴(yán)重影響患者日常生活［2］。目前，腦小血管病所致認(rèn)知障礙尚無特效藥，而改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)對腦小血管病所致認(rèn)知障礙的治療效果有限［3］。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，腦小血管病所致認(rèn)知障礙屬“癡呆病”范疇，腎藏精，為先天之本，腎精虧虛、腦髓失養(yǎng)故而發(fā)病，因此其治療應(yīng)以補(bǔ)腎填精為主，并兼顧疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)的痰瘀病邪。地黃飲子是治療“喑痱證”的經(jīng)典方，具有補(bǔ)腎陽、滋腎陰、開竅化痰等功效。本研究旨在觀察加味地黃飲子治療腦小血管病所致認(rèn)知障礙患者的臨床療效，并分析其對神經(jīng)功能、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次發(fā)生腦小血管??；（2）簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分＜23 分或≤26 分（大學(xué)及以上學(xué)歷者）；（3）蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分＜26 分，如受教育年限＜12年則加1 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腦出血、顱內(nèi)腫瘤者；（2）合并老年性癡呆、肝性腦病等影響意識(shí)的疾病者；（3）伴有肝、腎功能障礙者；（4）妊娠期、哺乳期婦女；（5）伴有語言障礙或精神障礙而無法配合研究者；（6）對本研究所用藥物過敏者。

1.2 一般資料 選取2017年6月—2018年5月?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院收治的腦小血管病所致認(rèn)知障礙患者89 例，均符合《中國腦小血管病診治共識(shí)》［4］中腦小血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及Rock-wood 血管性認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，屬于《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］中的腎虛痰阻、瘀血阻滯證型。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組44 例和觀察組45 例。兩組患者性別、年齡、受教育年限、病程及合并癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批文編號(hào)：20160913），所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 對照組患者采用西醫(yī)常規(guī)治療，包括阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20161018、20170715）1 片/次，1 次/d；瑞舒伐他汀（魯南制藥集團(tuán)生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20161108、20171108）10 mg/次，1 次/d；胞磷膽堿鈉膠囊（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20161227、20170624）200 mg/次，3 次/d。合并高血壓、糖尿病者給予對癥治療。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.2 觀察組 觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上給予加味地黃飲子治療，藥劑組方：（生）地黃15 g，（炮）附子10 g，茯苓20 g，巴戟天15 g，肉蓯蓉15 g，地龍9 g，遠(yuǎn)志15 g，丹參10 g，川芎12 g，麥冬15 g，山茱萸10 g，菟絲子15 g，五味子15 g，石斛9 g，甘草3 g。乏力明顯者加人參6～10 g；小便清長、夜尿頻者加益智仁、烏藥各10 g；大便溏者加淮山藥30 g；刺痛明顯者加紅花10 g；失眠者加酸棗仁20 g、制首烏15 g；五心煩熱者加地骨皮15 g。中藥飲片均購自浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片有限公司，由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供。1 劑/d，每劑藥采用標(biāo)準(zhǔn)煎煮法煎煮并取汁300 ml，分上午、下午兩次服用，兩組患者均連續(xù)治療2 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)癥候積分 比較兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分，主要包括乏力、腰膝酸軟、頭暈耳鳴，其中0 分：無癥狀；1 分：癥狀輕，偶爾發(fā)作，不影響工作、日常生活；2 分：癥狀時(shí)常發(fā)作，已影響患者工作、日常生活，但尚可忍受；3 分：癥狀嚴(yán)重，患者不能正常工作、生活［7］。

1.4.2 MMSE 評分、MoCA 評分 比較兩組患者治療前后MMSE 評分、MoCA 評分，其中MMSE 包括30 項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)內(nèi)容回答正確得1 分、錯(cuò)誤得0 分，評分越高提示患者認(rèn)知功能越好［8］。MoCA 包括命名、抽象能力、語言能力、執(zhí)行力、注意力、延遲記憶6 個(gè)項(xiàng)目，總分30 分，評分越高提示患者認(rèn)知功能越好［9］。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 分別于治療前后采集兩組患者肘靜脈血3 ml，3 500 r/min 離心10 min（離心半徑8 cm），采用放射免疫測定法檢測基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、β 淀粉樣蛋白1-40（Aβ1-40）水平，試劑盒購自上海研卉生物科技有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；采用分光光度法檢測過氧化物歧化酶（SOD）水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均由醫(yī)院檢驗(yàn)科高年資醫(yī)師統(tǒng)一完成。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括肝功能異常、皮疹、胃腸道不適，不良反應(yīng)嚴(yán)重者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行藥物干預(yù)并退出研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，性別、合并癥及不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；年齡、受教育年限、病程、中醫(yī)癥候積分、MMSE 評分、MoCA 評分、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)為計(jì)量資料，以（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。以（雙側(cè)）P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)癥候積分 兩組患者治療前乏力、腰膝酸軟、頭暈耳鳴積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后乏力、腰膝酸軟、頭暈耳鳴積分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 MMSE 評分、MoCA 評分 兩組患者治療前MMSE 評分、MoCA 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后MMSE 評分、MoCA 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患者治療前MMP-9、Aβ1-40、BDNF、hs-CRP及SOD水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后MMP-9、Aβ1-40、hs-CRP 水平低于對照組，BDNF、SOD 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為13.6%（6/44），觀察組患者為11.1%（5/45）；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.131，P＞0.05，見表5）。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較（，分）Table 2 Comparison of TCM symptoms integral between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較（，分）Table 2 Comparison of TCM symptoms integral between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 乏力 腰膝酸軟 頭暈耳鳴治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 44 2.37±0.41 1.30±0.21 2.42±0.46 1.39±0.27 2.19±0.50 1.37±0.32觀察組 45 2.31±0.47 0.75±0.17 2.36±0.41 0.81±0.21 2.13±0.43 0.72±0.15 t 值 0.607 12.618 0.529 10.816 0.394 9.815 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表3 兩組患者治療前后MMSE 評分、MoCA 評分比較（，分）Table 3 Comparison of MMSE score and MoCA score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后MMSE 評分、MoCA 評分比較（，分）Table 3 Comparison of MMSE score and MoCA score between the two groups before and after treatment

注：MMSE=簡易智能精神狀態(tài)檢查量表，MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評估量表

組別 例數(shù) MMSE 評分 MoCA 評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 44 19.61±3.81 24.81±2.94 19.18±3.74 24.37±4.75觀察組 45 19.98±3.49 27.42±3.07 19.44±3.83 28.83±3.64 t 值 0.706 12.081 0.483 9.301 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表4 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison of laboratory examination results between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison of laboratory examination results between the two groups before and after treatment

注：MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9，Aβ1-40=β 淀粉樣蛋白1-40，BDNF=腦源性神經(jīng)生長因子，hs-CRP=超敏C 反應(yīng)蛋白，SOD=超氧化物歧化酶

組別 例數(shù) MMP-9（mg/L） Aβ1-40（ng/L） BDNF（μg/L） hs-CRP（mg/L） SOD（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 44 329.26±47.51 261.24±38.32 184.37±27.46 146.49±23.27 3.19±0.35 3.97±0.54 9.09±1.51 5.31±0.73 29.24±5.60 38.37±4.32觀察組 45 327.35±48.47 197.81±29.27 183.65±27.18 120.87±18.24 3.27±0.43 5.06±0.63 9.42±1.32 3.17±0.45 29.10±5.29 47.52±5.15 t 值 0.398 9.162 0.476 11.409 0.607 6.140 0.473 8.194 0.517 8.607 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

腦小血管病是臨床常見的腦血管疾病，好發(fā)于老年人，以透明樣變性、纖維素樣壞死、閉塞等為主要臨床表現(xiàn)，主要類型包括Binswanger 腦病、腔隙性腦梗死及淀粉樣腦動(dòng)脈病［10］。目前，小血管直徑范圍界定尚存在爭議，國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為直徑為30～300 μm 的血管為小血管，國外學(xué)者則認(rèn)為直徑為100～400 μm 的血管為小血管［11］。既往研究表明，腦小血管病變部位較局限，神經(jīng)功能損傷較輕，但疾病進(jìn)展可引起認(rèn)知障礙，主要表現(xiàn)為記憶力降低、注意力減退、語言障礙等，若不及時(shí)干預(yù)則可發(fā)展為阿爾茨海默病、血管性癡呆，進(jìn)而影響患者的日常生活、工作［12］。腦小血管病導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制較復(fù)雜，可能原因?yàn)樾?dòng)脈低灌注及狹窄可影響多條血管，進(jìn)而促使動(dòng)脈邊緣帶缺血，損傷深部白質(zhì)及側(cè)腦室，破壞額葉-皮質(zhì)下環(huán)路，進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知障礙［13-14］。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，腦小血管病所致認(rèn)知障礙屬“癡呆病”范疇，腎為先天之本，腎精充足則臟腑功能正常、精力充沛，腎藏精，精生髓，骨中之髓向上聚匯于腦又稱腦髓?！夺t(yī)學(xué)入門》指出，“腦者髓之海”，認(rèn)為腎中先天之精為生成腦髓的原始物質(zhì)，腦主宰全身，腦髓內(nèi)寓元神，統(tǒng)帥人體魂、魄、志、神、意。五臟氣血精華上奉于腦，溫養(yǎng)祖竅?！吨袊t(yī)藥匯海》明確指出，腎精充足，髓海得養(yǎng)，則耳聰目明；反之則記憶衰退，精神呆滯，因此認(rèn)知功能是評估腎精充盈程度的重要依據(jù)。有學(xué)者提出，腎虛是老年性腦改變的病理基礎(chǔ)［15］。何華等［16］認(rèn)為，腦小血管病所致認(rèn)知障礙病機(jī)復(fù)雜，老年人基礎(chǔ)疾病較多，常合并腦動(dòng)脈硬化，瘀血內(nèi)生，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織供氧不足而出現(xiàn)記憶力減退；且隨著病情進(jìn)展，氣血逆亂，痰瘀并存，腦絡(luò)痹阻而出現(xiàn)認(rèn)知障礙。筆者認(rèn)為腦小血管病所致認(rèn)知障礙以腎虛為本，痰瘀交阻為標(biāo)，病位在腦，治療當(dāng)以補(bǔ)益腎精、化痰散瘀為主。

地黃飲子是“喑痱證”的經(jīng)典方，方中（生）地黃、麥冬清熱養(yǎng)陰，巴戟天、（炮）附子溫補(bǔ)腎陽，三藥合用陰陽同調(diào)，則氣血生化有源，臟腑功能調(diào)和；石斛養(yǎng)陰清熱、益胃，可加強(qiáng)（生）地黃養(yǎng)陰功效；茯苓健脾滲濕，安神；紅花活血化瘀，丹參涼血散瘀，寒溫同調(diào)，共奏活血化瘀功效；肉蓯蓉溫腎益精；遠(yuǎn)志寧心安神；川芎行氣化瘀，可加強(qiáng)丹參、紅花等活血功效；山茱萸、菟絲子補(bǔ)益肝腎；甘草調(diào)和藥性。既往研究表明，肉蓯蓉、菟絲子可改善腦功能，抗自由基，延緩衰老［17］。李林等［18］研究表明，山茱萸可阻礙神經(jīng)毒素合成，促進(jìn)BDNF 生成，進(jìn)而加速神經(jīng)元修復(fù)。程小明等［19］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥可提高機(jī)體抗氧化能力、SOD活性及乙酰膽堿含量，進(jìn)而改善認(rèn)知功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后乏力、腰膝酸軟、頭暈耳鳴積分低于對照組，MMSE 評分、MoCA 評分高于對照組，提示加味地黃飲子能有效減輕腦小血管病所致認(rèn)知障礙患者的臨床癥狀，改善患者認(rèn)知功能。

MMP-9 在重塑及降解細(xì)胞外基質(zhì)平衡中發(fā)揮著重要作用，是臨床常見的基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員，其被激活后可破壞血-腦脊液屏障，加速斑塊破裂，進(jìn)而引發(fā)腦梗死［20］。龍建庭等［21］研究表明，MMP-9 是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。β 淀粉樣蛋白（Aβ）是阿爾茨海默病患者腦中斑塊的核心蛋白，具有較強(qiáng)的神經(jīng)毒性，其在誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)、細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮著重要作用，此外還可引發(fā)氧化應(yīng)激［22］。目前，Aβ 主要以Aβ1-42及Aβ1-40兩種形式存在［23］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，血管性癡呆大鼠海馬體中Aβl-40水平升高，且Aβl-40水平與海馬突觸及認(rèn)知障礙關(guān)系密切［24］。陳地靈等［25］研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病小鼠腦皮質(zhì)Aβ1-40水平較正常對照小鼠明顯升高，而采用白藜蘆醇灌胃90 d 后腦皮質(zhì)Aβ1-40水平逐漸降低，提示Aβ1-40與認(rèn)知功能有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后MMP-9、Aβ1-40、水平低于對照組，提示加味地黃飲子能有效減輕腦小血管病所致認(rèn)知障礙患者認(rèn)知障礙，改善患者認(rèn)知功能。

BDNF 是臨床常見的神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要分布于皮質(zhì)區(qū)及海馬區(qū)，其在神經(jīng)元生長、分化及生理功能維持中發(fā)揮著重要作用。既往研究表明，小血管病變引起腦組織損傷可經(jīng)調(diào)節(jié)Caspase-3 活性而阻止神經(jīng)元凋亡，同時(shí)BDNF 還可加速神經(jīng)功能修復(fù)，BDNF 水平升高提示機(jī)體神經(jīng)功能修復(fù)效果較理想［26］。于廣石等［27］研究表明，腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ秃ｑR齒狀回BDNF 水平高于假手術(shù)組，分析其原因可能為機(jī)體缺血缺氧代償期抵抗能力增強(qiáng)所致。腦血管病變患者長期存在炎性反應(yīng)，進(jìn)而使機(jī)體抗氧化能力降低，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，因此抗氧化治療可能減輕機(jī)體炎性反應(yīng)程度［28］。SOD 具有較強(qiáng)的抗氧化作用，是體內(nèi)主要自由基清除劑，當(dāng)無氧酵解增加、抗氧化能力降低時(shí)其水平明顯降低。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后hs-CRP 水平低于對照組，BDNF、SOD 水平高于對照組，提示加味地黃飲子能有效減輕腦小血管病所致認(rèn)知障礙患者炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激，改善患者神經(jīng)功能。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示加味地黃飲子治療腦小血管病所致認(rèn)知障礙患者的安全性較高。筆者認(rèn)為加味地黃飲子治療腦小血管病所致認(rèn)知障礙的機(jī)制可能如下：（1）加味地黃飲子可降低hs-CRP 等促炎性因子水平，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，抑制炎癥滲出，進(jìn)而保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善高凝狀態(tài)，防治小血管病變進(jìn)一步加重；（2）加味地黃飲子可通過直接抑制氧自由基合成而發(fā)揮抗氧化作用；（3）加味地黃飲子的神經(jīng)功能保護(hù)機(jī)制較為復(fù)雜，可能與減輕炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激有關(guān)。

綜上所述，加味地黃飲子能有效減輕腦小血管病所致認(rèn)知障礙患者的臨床癥狀、炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激，改善患者認(rèn)知功能、神經(jīng)功能，且安全性較高。