基于數(shù)據(jù)挖掘的慢性阻塞性肺疾病現(xiàn)代中醫(yī)臨床用藥規(guī)律探究

王儀雯，王岷，王珺，陳文靖

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可防、可治的疾病，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、咳痰、胸悶、喘憋等［1］。近年來隨著我國人口老齡化進(jìn)程加劇、吸煙人數(shù)不斷增加及環(huán)境污染持續(xù)加重，COPD 發(fā)病率呈逐年上升趨勢，預(yù)計(jì)到2030年全球因COPD 死亡人數(shù)將超過450 萬［2-3］，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。目前，臨床治療COPD 尚無特效藥物，西醫(yī)治療以抗炎、舒張支氣管為主，但長期治療存在耐受性下降及不良反應(yīng)等問題。中醫(yī)藥在非特性免疫調(diào)節(jié)方面效果確切，可避免病情反復(fù)發(fā)作［4］。本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5 對中醫(yī)治療COPD 的現(xiàn)代文獻(xiàn)進(jìn)行分析，旨在探究COPD 現(xiàn)代中醫(yī)臨床用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI），中文檢索詞包括“慢性阻塞性肺疾病”“中醫(yī)治療”“中藥治療”“中醫(yī)藥治療”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”，檢索時(shí)間為1999-01-01至2019-01-01，檢索關(guān)于中醫(yī)藥治療COPD的中文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）明確診斷為COPD；（2）采用中醫(yī)藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療并設(shè)有對照組；（3）明確給出主要方藥組成。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述；（2）名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn)；（3）個案報(bào)道；（4）重復(fù)的中藥處方；（5）針灸、推拿、穴位貼敷等非藥物處方治療；（6）動物實(shí)驗(yàn)。

1.3 處方錄入與核對 采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥新藥課題組開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5 錄入處方，1 人錄入1 人審核以防錯錄，最后應(yīng)用“處方分析”功能進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘。中藥名稱參照《中華人民共和國藥典》［5］和《中藥學(xué)》［6］。

1.4 數(shù)據(jù)分析 頻數(shù)分析：應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5 軟件將藥物頻數(shù)結(jié)果按照由高到低的順序?qū)С?。處方?guī)律分析：將“支持度個數(shù)”設(shè)為23，“置信度”設(shè)為0.6，得到一系列藥物組合，并將結(jié)果按照由高到低的順序?qū)С?。新藥方分析：以相關(guān)度為5、懲罰度為2 進(jìn)行無監(jiān)督熵層次聚類，然后“提取組合”獲得新藥方。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索相關(guān)文獻(xiàn)1 086 篇，其中符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)并給出明確處方者107篇［7-113］，得到115個有效處方。

2.2 用藥頻次 處方中使用頻次＞20 次的中藥共14 味，其中排在前5 位的中藥依次為茯苓、甘草、黃芪、杏仁和陳皮，見表1。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 按照藥物組合出現(xiàn)的頻次由高到低進(jìn)行排序，位于前5 位的中藥組合依次為“甘草、茯苓”，出現(xiàn)頻次32 次；“陳皮、茯苓”，出現(xiàn)頻次29 次；“甘草、杏仁”，出現(xiàn)頻次27 次；“白術(shù)、茯苓”，出現(xiàn)頻次23次；“陳皮、甘草”，出現(xiàn)頻次23 次。處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則見表2；處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示見圖1。

2.4 基于熵聚類的組方規(guī)律分析 根據(jù)互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析，設(shè)置相關(guān)度為5、懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析得到藥物彼此間的關(guān)聯(lián)度，截取關(guān)聯(lián)系數(shù)＞0.025 的藥對（見表3）。

2.5 基于復(fù)雜系數(shù)熵聚類的藥物核心組合分析 將藥物關(guān)聯(lián)度系數(shù)及相關(guān)度、懲罰度為約束，基于復(fù)雜系數(shù)熵聚類分析得到8 組藥物核心組合（見表4），藥物核心組合之間的網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。2.5 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在上述藥物核心組合基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法得到4 個新處方，新處方1：葶藶子-川芎-射干-赤芍-紅花；新處方2：麥冬-當(dāng)歸-人參-赤芍-紅花；新處方3：黨參-（炙）甘草-五味子-白芍-（炙）黃芪-桂枝-干姜；新處方4：（熟）地黃-橘紅-核桃仁-甘草-茯苓。新處方藥物組合之間的網(wǎng)絡(luò)展示見圖3。

表1 處方中用藥頻次＞20 的中藥Table 1 Chinese medicinal materials with frequency of usage over 20 times in the prescriptions

表2 處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度為0.6）Table 2 Association rules of drug combination in the prescriptions

表3 關(guān)聯(lián)系數(shù)＞0.025 的藥對 Table 3 Herb pairs with correlation coefficient＞0.025

表4 處方中的藥物核心組合Table 4 Drug core combinations in the prescriptions

圖1 處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示Figure 1 Network display for association rules of drug combination in the prescriptions

圖2 藥物核心組合之間的網(wǎng)絡(luò)展示Figure 2 Network display for drug core combinations

3 討論

COPD 的咳嗽咳痰、胸悶憋喘、呼吸困難、桶狀胸等臨床表現(xiàn)與中醫(yī)學(xué)“肺脹”高度相關(guān)［114］，主要發(fā)病機(jī)制為本虛標(biāo)實(shí)、外邪犯肺、肺脾腎虛及痰瘀互結(jié)等［115］。

本研究結(jié)果顯示，治療COPD 的處方中使用頻次位居前十的中藥有茯苓、甘草、黃芪、杏仁、陳皮、黨參、紫蘇子、白術(shù)、五味子、法半夏，皆屬于化痰止咳、平喘、利水滲濕、補(bǔ)氣理氣類中藥；其中位居前三位的依次為茯苓、甘草、黃芪，茯苓性味甘、淡、平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，長于利水、滲、健脾、寧心，使?jié)駸o所聚，痰無由生，常用于治療水濕凝聚之痰飲眩悸；甘草性味甘、平，長于止咳祛痰，溫中下氣；黃芪性甘、微溫，長于補(bǔ)氣，利水消腫；甘草和黃芪均屬于補(bǔ)氣藥，且均為平補(bǔ)之品，二者常配伍并用于治療氣虛型肺疾病。

本研究通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出中醫(yī)藥治療COPD 最常用的藥物配伍規(guī)律，其中甘草與茯苓的關(guān)聯(lián)性最高，其次為陳皮與茯苓、甘草與杏仁。甘草長于補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳；茯苓長于利水滲濕，健脾寧心；二者配伍具有運(yùn)脾和中、健脾祛濕之功效，常用于治療COPD 胸膺滿悶、咳嗽、痰多、質(zhì)黏、脘脾納少、倦怠乏力等肺脾虧損、痰濁壅肺之證；陳皮長于理氣健脾、燥濕化痰，常用于治療濕痰、寒痰之證；陳皮和茯苓配伍具有燥濕化痰、行氣降逆之功效，常用于治療COPD 脾不運(yùn)化、寒痰內(nèi)生、咳嗽咳痰、量多質(zhì)稀之證；杏仁長于降肺氣而止咳平喘，其性苦降，有降泄肺氣上逆之功效，此外又能宣發(fā)肺氣之壅閉，以降為主，且降中兼宣，使宣降相協(xié)；杏仁和甘草配伍具有健脾祛痰、斂肺止咳之功效，常用于治療COPD 肺氣上逆、喘不得續(xù)之證。

圖3 新處方藥物組合之間的網(wǎng)絡(luò)展示Figure 3 Network display for drug combinations in the new prescriptions

本研究共挖掘出4 個新處方，其中新處方1 為葶藶子-川芎-射干-赤芍-紅花，葶藶子辛、苦、大寒，歸肺、膀胱經(jīng)，長于瀉肺平喘、行水消腫，專泄肺之實(shí)而下氣定喘；射干苦、寒，歸肺經(jīng)，長于清熱解毒、祛痰利咽，主治痰熱壅盛之咳喘；川芎可活血、行清陽之氣，素有“血中氣藥”之稱；赤芍、紅花涼血活血、祛瘀通經(jīng)，諸藥合用共奏逐痰祛瘀之功效，可用于治療COPD 標(biāo)實(shí)之痰瘀壅盛之證。新處方2 為麥冬-當(dāng)歸-人參-赤芍-紅花，其中麥冬性味甘、微苦、微寒，歸心、肺、胃經(jīng)，長于養(yǎng)陰潤肺，主治肺燥干咳、陰虛勞咳；人參性味甘、微苦、微溫，長于大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺；當(dāng)歸、赤芍、紅花三者皆有活血逐瘀之功效，諸藥配伍共奏補(bǔ)肺臟之氣陰、活血祛瘀之功效，臨床可用于治療COPD 痰瘀互結(jié)、氣陰兩傷之證。新處方3 為黨參-（炙）甘草-五味子-白芍-（炙）黃芪-桂枝-干姜，其中黨參味甘、性平，歸脾、肺經(jīng)，長于健脾益肺、養(yǎng)血生津，善治肺氣虧虛、咳嗽氣促；（炙）黃芪味甘、性溫，歸肺、脾經(jīng)，長于補(bǔ)氣；（炙）甘草味甘、性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，善于治療脾胃虛弱、氣短喘咳之證，三者聯(lián)用可增強(qiáng)補(bǔ)脾益肺之功效；桂枝與干姜同屬辛溫之品，桂枝長于溫經(jīng)通脈、助陽化氣，為治療痰飲水腫之要藥；干姜長于溫中散寒、回陽通脈、溫肺化飲，常用于治療寒飲喘咳；二者聯(lián)用可溫肺化飲、祛寒除痰；五味子與芍藥同屬酸斂之品，五味子長于斂肺滋腎，白芍長于斂陰止汗，二者聯(lián)用可增強(qiáng)收斂固澀之功效；上述諸藥配伍共奏補(bǔ)益脾肺、溫化寒痰、固腎平喘之功效，臨床可用于治療COPD 脾不運(yùn)化、寒痰內(nèi)生、久咳肺虛、腎虛不納之證。新處方4 為（熟）地黃-橘紅-核桃仁-甘草-茯苓，其中（熟）地黃味甘、性微溫，歸肝、腎經(jīng)，為補(bǔ)血養(yǎng)陰之品，添補(bǔ)腎精之要藥；核桃仁味甘、性溫，歸腎、肺、大腸經(jīng)，長于補(bǔ)腎溫肺，多用于治療肺腎不足、腎不納氣之虛喘；茯苓性味甘、淡、平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，大有滲利之性，可燥脾伐水以清肺；甘草味甘、性平，長于溫中下氣、祛痰止咳；橘紅辛、苦、微溫，歸脾、肺、腎經(jīng)，長于理氣；諸藥配伍共奏補(bǔ)益脾肺、溫化寒痰、固腎平喘之功效，臨床可用于治療COPD 久病腎虛不納之證。上述4 個新藥方皆有驅(qū)邪扶正之效，這與中醫(yī)治療COPD 之驅(qū)邪與扶正共施、標(biāo)本兼治的治療原則相符。

綜上所述，通過數(shù)據(jù)挖掘方法揭示出中醫(yī)藥治療COPD的常用藥物和藥對以止咳化痰、健脾燥濕、養(yǎng)陰益肺、補(bǔ)腎納氣為主，這為現(xiàn)代中醫(yī)治療COPD 提供了新的思路及方法。